肝功能衰竭 （肝功能衰竭,肝衰竭）

　　肝功能衰竭病因概要：

　　肝功能衰竭的病因主要分为3大方面：关于肝功能衰竭的概念和分型，至今未获统一，一般将肝衰竭分为三型：急性肝衰竭、亚急性或迟发性肝衰竭和慢性肝衰竭。HF的病因复杂，在不同地区其病因不尽相同，查明病因有助于祛除病因和判断预后。

　　肝功能衰竭详细解析：

　　肝功能衰竭的概念和分型：

　　关于肝功能衰竭的概念和分型，至今未获统一，国内外亦不一致。根据国外的资料，一般将肝衰竭分为三型：急性肝衰竭、亚急性或迟发性肝衰竭和慢性肝衰竭。

　　1.急性肝功能衰竭(acute hepatic failure，AHF)：指黄疸发生后8周内出现肝性脑病，包括在2周内出现肝性脑病的HF和2～8周中出现肝性脑病的亚暴发性肝炎。1970年Trey和Davidson首先提出暴发性肝功能衰竭(fulminant hepatic failure，FHF)的定义：既往无肝病史，出现急性肝炎初发症状8周内发生肝性脑病，并具有潜在逆转可能性的状态。其后于1986年Bernuau等提出暴发性肝炎和亚暴发性肝炎概念，暴发性肝炎指开始出现黄疸后2周内发生肝性脑病者，亚暴发性肝炎指开始出现黄疸后2～l2周内发生肝性脑病者。1993年O' Grady筹主张将AHF分为3个亚型：①超急性肝衰竭(hyperacute hepatic failure)：指黄疸出现后7天内发生肝性脑病者;②急性肝衰竭(acute hepatic failure)：指黄疸出现后8～28天内发生肝性脑病者：③亚急性肝衰竭(subacute hepatic failure，SHF)：指黄疸出现后4～24周内发生肝性脑病者。

　　2.迟发性肝功能衰竭(late onset hepatic failure，LOHF)：指2～6个月内出现肝性脑病或其他HF症侯群。此由Gimson等首先提出，指急性肝病自初发症状开始8～24周内发生肝性脑病者。这与上述O' Grady等主张的将AHF分为3个亚型中的第③亚型的概念相似。

　　根据1996年国际肝病学会专题委员会提出急性和亚急性肝功能衰竭分类命名的建议，可将急性肝衰竭分为二型。

　　(1)急性肝功能衰竭(AHF)：指起病4周内发生肝衰竭，以肝性脑病为重要特征。

　　(2)亚急性肝功能衰竭(SHF)：指起病后4周至6个月发生的肝衰竭，以肝性脑病和(或)腹水为重要特征。

　　并认为AHF和SHF是二个独立的病型，而不是一个综合征的两个亚型。

　　(3)慢性肝功能衰竭(chronic hepatic failure，CHF)指由慢性肝病逐渐恶化终致肝功能衰竭。

　　国内的肝衰竭绝大多数是由病毒性肝炎引起，或在病毒性肝炎的基础上由某些诱发因素引起，故国内尚缺乏广义的肝衰竭的分型，而仅将发生了HF的肝炎命名为重型肝炎，并将之分为三型：急性重型肝炎、亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎。

　　(1)急性重型肝炎：起病10d以内发生肝性脑病，凝血酶原活动度(PTA)<40%。

　　(2)哑急性重型肝炎：起病10d以上至8周以内发生肝性脑病，或虽无肝性脑病但有腹水，凝血酶原活动度(PTA)<40%。

　　(3)慢性重型肝炎：在慢性肝炎或肝硬化的基础上发生亚急性重型肝炎，其临床表现基本同亚急性重型肝炎。

　　国内的分型法比较符合我国实际情况，但也有欠完善之处，且与国际上的分类法差别较大，不便与国际同行交流。而比较准确和细致的分型，有助临床准确诊断和判断病情，有利于科研观察和比较，也有利于国际交流。目前，国内正在酝酿和研讨新的HF的分型法，相信会克服上述不足，更为符合实际并与国际接轨。

　　肝功能衰竭的病因：

　　HF的病因复杂，在不同地区其病因不尽相同，查明病因有助于祛除病因和判断预后。在我国和许多发展中国家，引起HF的最常见的病因为嗜肝病毒感染，迄今发现的甲、乙、丙.丁，戊型肝炎病毒均可单独或二种以上重叠感染，而导致HF。其中，尤以慢性乙型肝炎重叠甲型或戊型肝炎病毒感染引起者为多见。其次由药物或有毒化学品中毒所致，许多药物都可以引起，以非激素类消炎药、异烟肼等较常见。肝脏恶性肿瘤或全身严重细菌感染等亦占一定比例，其他原因引起AHF者则较少见。在欧洲国家药物中毒引起的AHF占有很大的比例，并且目前有增加的趋势，其中对乙酰氨基酚中毒是英国AHF的最常见原因，病死率约40%.在美国、丹麦也较常见。长期酗酒和服用酶诱导药者，由于毒性代谢产物N-乙酰-P-苯醌亚胺增加，更易发生中毒，而毒簟中毒是法国AHF较常见的原因。慢性肝衰竭的基础疾病，可以是慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎以及它们引起的肝硬变.也可以是长期服用某些肝毒性药物或长期接触某些化学制剂所致。各种原因引起的AHF见表4-l。

　　肝功能衰竭的发病机理：

　　肝功能衰竭的发病机理极其复杂，目前尚未完全清楚。迄今的研究认为HF的发生是多种因素协同作用的结果，而且病因不同发病机理也不相同。主要涉及：①免疾病理反应，②细胞因子瀑布效应，③细胞代谢紊乱，④炎性介质。致病因子引起的免疾病理反应对肝细胞的初次攻击，引起原发性肝损伤;随之引起细胞代谢网络紊乱和细胞因子瀑布效应及炎性介质的参与，在原发性肝损伤基础上，受免疫效应细胞、细胞因子、毒性代谢产物等再次攻击后发生HF。

　　(一)免疾病理反应

　　l.Arthus反应：亦即肝内第Ⅲ型超敏反应。AHF病人对特异抗原有较强抗体反应。特异性抗体在脾脏和网状内皮系统产生，随门脉血流进入肝脏，与肝细胞的特异性抗原相结合，形成抗原抗体复合物，沉积于肝脏，激活补体系统，引起淋巴细胞、中性粒细胞浸润，血小板凝集，沉积于肝窦引起肝脏局部微循环障碍，导致大量肝细胞发生缺血性坏死。

　　2.细胞免疾病理反应：细胞免疾病理反应包括：

　　(1)免疫效应细胞及靶抗原：主要包括细胞毒性T淋巴细胞、CD8+细胞、NK细胞、ADCC细胞、单核巨噬细胞等，这些细胞大量浸润于肝实质病变区，各自对肝细胞发挥细胞毒效应。

　　靶抗原包括：①肝细胞膜上的靶抗原也是效应细胞攻击的靶抗原。②肝细胞膜上表达的MHC-I类抗原结合。CTL等效应细胞通过“双识别”机制识别靶抗原和MHC-I类抗原，引起细胞免疫效应，破坏肝细胞。

　　(2)粘附分子作用：在细胞免疾病理反应过程中，肝细胞大量表达细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-l，ICAM-1)，效应细胞则表达其相应配体：淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocytc function-associated antigen-l，LFA-1)。表达LFA-1的淋巴细胞(主要是CTL)以配体/受体相对应的形式，紧密粘附于肝细胞上，释放出穿孔素(perforin)，插入肝细胞膜上，形成穿通浆膜的管状结构，经此通道Na+、水可进入肝细胞，K+和大分子物质从靶细胞释出，肝细胞因胶体渗透压差而被溶解，因此，ICAM-1与LFA-1的大量表达促进了细胞免疾病理反应的进行。

　　(3) Fas与Fas配体(Fas Ligand，FasL): Fas是一种细胞表面蛋白，是FasL的受体，可由细胞毒性单克隆抗体识别，CTL表达的FasL结合靶细胞表达的Fas时，可引起靶细胞的凋亡( apoptosis)，即细胞程序性死亡。AHF时，Fas过量表达;另外，被激活的CTL诱导FasL基因过度编码表达FasL，Fas与FasL交联，引起受体的三聚化，转导死亡信号，引起大量肝细胞凋亡。

　　(二)细胞因子效应

　　细胞因子(cytokine)是由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的大分子多肽，通过旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)的方式作用于靶细胞，产生或激活另外一些细胞因子，构成免疫效应的瀑布连锁反应和放大效应，介导肝细胞损伤。AHF时，内毒素激活Mφ(包括Kuffer细胞和炎症渗出中的Mφ)和血窦内皮细胞释放一些细胞因子和炎性介质，主要有：肿瘤坏死因子(TNF)α，白介素(IL)-6，IL-1，白三烯(Leukotriene，LT).血小板激活因子(platelet activating factor，PAF)等，Mφ产生的细胞因子，又促使粘附分子、一氧化氮(NO)等介质的产生。细胞因子和炎性介质通过两种途径发挥致肝损伤作用：①对肝血管(肝窦)内皮细胞的损伤作用，引起缺血性肝细胞坏死;②引起肝细胞浆膜的损伤而致肝坏死。

　　(三)炎性介质(inflammatory mediators)

　　1.血小板激活因子(PAF)：主要由血管内皮细胞、Kupffer细胞合成，PAF有介导肝损伤的多种生物活性：

　　(1)活化中性粒细胞(PMN)，使PMN和血管内皮细胞粘附，在趋化因子作用下，浸润到肝组织，释放氧自由基，蛋白水解酶及脂类代谢物，造成肝细胞损伤;

　　(2)激活血小板，使血窦内微血栓形成，导致肝内微循环障碍，进而发生出血性肝坏死。

　　2.白三烯(LT): LT主要由中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞及Mφ产生，肝脏的Kupffer细胞、肝内肥大细胞、内皮细胞也可产生LT。LT致肝损伤机理：

　　(1)活化PMN，使与肝脏内皮细胞的粘附增加，释放氧自由基，蛋白水解酶及其他炎性介质，共同参与肝细胞的损害作用。

　　(2)增加肝窦的通透性，肝脏的血液灌流减少，引起缺血性损害。内毒素及细胞因子可干扰肝脏对LT的清除，使肝脏LT浓度升高，进一步加重肝损害。

　　(四)Shwartzman反应

　　Shwartzman反应是在致病因子作用下，如：肝炎病毒、药物、细菌感染等等，发生内毒素血症，激活Kupffer细胞，产生上述细胞因子和炎性介质，主要是TNF-α，其次有IL-1、II-6、PAF、LTs等。在这些细胞因子和炎性介质的参与下，肝血管(肝窦)内皮细胞和肝细胞浆膜受损，发生局部微血栓，引起局部微循环障碍和缺血性肝细胞坏死，而导致AHF。

　　(五)肝细胞代谢网络紊乱

　　各种病因所致肝功能衰竭的结果是肝细胞膜结构被破坏，从而导致肝细胞代谢的网络系统紊乱，形成连锁反应，最终导致HF。