自身免疫性溶血性贫血 （自身免疫性溶血性贫血,溶血性贫血）

　　自身免疫性溶血性贫血病因概要：

　　自身免疫性溶血性贫血的病因主要分为2大方面：病因分为原发性(或特发性)和继发性(或症状性)两大类。发病机制，继发性AIHA主要与感染(特别是病毒及支原体感染)、其他自身免疫系统疾病、某些药物、造血干细胞移植及淋巴系统肿瘤等有关。

　　自身免疫性溶血性贫血详细解析：

　　自身免疫性溶血性贫血的病因及发病机：

　　根据发病原因，本病可分为原发性(或特发性)和继发性(或症状性)两大类。小儿AIHA以继发性多见，国内统计有原因可查或相关因素者占58%～77%，其中感染性疾病占43%～54%，感染为小儿AIHA的主要病因，胶原性疾病及淋巴系统恶性肿瘤也是小儿AIHA病因之一。

　　目前已知原发性或继发性AIHA可能通过遗传基因突变或/和免疫功能紊乱，和(或)血细胞细胞膜的抗原性改变，刺激抗体形成器官产生了相应的红细胞自身抗体或交叉反应抗体，导致红细胞寿命缩短、红细胞破坏加速，进而发生血管外或血管内溶血。

　　(一)原发性AIHA

　　原发性者发病率约占20%.其发病原因及机制目前尚未清楚，可能与以下因素有关。

　　1.遗传因素

　　动物实验及临床研究表明，遗传素质在自身免疫性疾病中起着主要作用。遗传素质不同，自身免疫疾病所损伤的靶细胞不同。新西兰鼠AIHA动物模型酷似人类AIHA，此种鼠的纯系世代维持同样的病理表现，至少有两对等位基因控制着这些症状的表达。血清学方法可发现AIHA患者HLA-I类抗原中Al，A3及B8升高。有报道直接抗人球蛋白试验( DAT)阳性患者的HLA-DQ6与其溶血程度呈负相关。冷凝集素病(CHD)的抗-I及抗-i自身抗体与VH 4基因家族VH4. 21有关。VL区的VKⅢ基因片段与抗-I特异性有关，VK及V入编码的L链与抗-i有关。

　　2.免疫功能紊乱 免疫功能紊乱对本病发病起着重要的作用，最主要的学说是T细胞平衡失调学说。1984年报道两例儿童AIHA应用OKT8和功能试验确诊为T抑制细胞功能缺陷。随后发现AIHA及Evans综合征患者外周血T细胞功能混乱，T抑制细胞比例降低，T辅助细胞比例正常或升高，CD8+ /CD4+比值降低。此外.IL-5或IL-10对B-l细胞分化成自身抗体产生细胞起重要作用。体外试验表明AIHA患者单核细胞产生的IL-10明显增加。IL-5可诱导抗红细胞抗体转基因小鼠产生AIHA。

　　3.血细胞膜蛋白成分异常 血细胞膜蛋白的分子缺陷导致红细胞形态改变，血流动力学改变，加速了血液循环中红细胞破坏。通过免疫杂交及免疫沉淀法已测知温抗体型AIHA的自身抗原为Rh-相关蛋白[34kDa的多肽(p34)及37～55 kDa的糖蛋白(gp37～55)]、带3蛋白、血型糖蛋白A及磷脂。1991年首次报道1例抗-Sa-IgA型冷凝集素综合征的自身抗原为血型糖蛋白A的NeuNAc(α，2→3)Gal…。动物实验证实由于自身抗原的存在，刺激Thl自身反应细胞，导致B细胞激活，从而产生相应抗体。通过SDS电泳发现AIHA患者带3蛋白或4.1、4.2蛋白量减少，而带3蛋白为离子通道蛋白，对膜蛋白支架及脂双层的稳定起重要作用。因此，由于自身抗原抗体反应的存在，红细胞膜蛋白修改，导致膜成分丢失，从而红细胞形态改变、破坏加速等，引起溶血。

　　(二)继发性AIHA的病因及发病机制

　　继发性AIHA主要与感染(特别是病毒及支原体感染)、其他自身免疫系统疾病、某些药物、造血干细胞移植及淋巴系统肿瘤等有关。

　　1.继发于感染

　　常常与感染同时出现或先后出现，以病毒(CMV、EBV、HBV、HCV、单纯疱疹一水痘病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、肠道病毒、腺病毒等)和支原体感染多见，其次为细菌(伤寒杆菌、链球菌、金葡菌、结核杆菌等)感染，真菌感染相对少见，亦可见于疫苗接种后。微生物(如病毒、支原体)作用于红细胞膜，改变其抗原性，机体产生抗这些抗原抗体或交叉反应抗体(即抗微生物也抗红细胞)，引起AHIA。

　　2.其他自身免疫系统疾病并发AIHA

　　已证实许多自身免疫系统疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性甲状腺炎等，以及某些免疫缺陷病如Nezelof综合征、先天性低丙种球蛋白血症，丙种球蛋白不全症及Wis-rott-Aldrich综合征等常并发AIHA.可能与潜在的遗传因素、触发因子的存在、产生抗红细胞抗体或非红细胞抗体与红细胞具交叉反应性等因素有关。

　　3.造血干细胞移植后引起的AIHA

　　近年来有造血干细胞移植应用治疗顽固性人IH人的成功报道，但同时亦有造血干细胞移植后发生AIHA的报道。联合免疫缺陷病的患者在去T细胞骨髓移植和外周血造血干细胞移植后发生AIHA。其发生的原因与患者本身以及预处理引起的免疫系统紊乱有关。

　　4.继发于某些淋巴系统肿瘤

　　淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病患者可能由于免疫功能障碍或免疫内环境失衡继发病毒感染时淋巴细胞分化抑制，如抗-F (ab')2失去调节功能，恶性B淋巴细胞产生自身抗体。霍奇金淋巴瘤患者由于T细胞数减少及功能受损，细胞介导免疫应答受损、细胞毒T细胞数降低，导致了自身抗体的产生。资料显示肿瘤患者的红细胞自身抗体发生率为非肿瘤病人的12-13倍。

　　温抗体分为不完全抗体及自身溶血素两种。温性不完全抗体主要为IgG，其次为lgM，单纯lgA很罕见，迄今未发现IgD、IgE。IgG型不完全抗体分为四种亚型，主要为lg1、IgG3, lgG2少见，lgG4罕见。AIHA红细胞破坏机制为Ⅱ型变态反应，即包括调理吞噬、补体依赖细胞毒作用和抗体依赖性细胞介导细胞毒作用(ADOC)。

　　温反应型抗体IgG致敏红细胞常被脾或肝的吞噬细胞(Mφ)截留、调理吞噬而发生血管外溶血，Mφ对致敏红细胞的调理吞噬包括识别、附着、摄入三阶段。识别阶段由Mφ表面的IgGFc受体(Ig-GFcR)及C3b受体(C3bR)共同介导，附着主要依赖C3bR，而摄入主要依赖IgGFcR，可见IgG与C3有协调作用。IgG及IgA的FcR有三类：FcRT、FcRⅡ、FcRⅢ(IgM无FcR)，不同IgG亚型对FcR亲和力不同，单体IgGl、lgG3对FcRⅢ具高亲和力，远大于IgG4.IgG2无亲和力。各型IgG二聚体对FcRII亲和力为：IgG3>IgG1=IgG2 >IgG4;对FcRⅢ的亲和力为：IgG3>lgG1，而IgG2、IgG4几乎无亲和力.致敏红细胞的识别、摄入主要依靠FcRⅡ、FcRⅢ，尤其是FcRⅢ，故IgG各亚型致AIHA以IgG3亚型溶血最明显，lgGl、IgG2次之.IgG4型溶血最轻。

　　单独不完全抗体IgA致敏红细胞罕见，IgA常与其他免疫球蛋白(常为IgG)和补体同时存在、协同作用，导致严重溶血，其致敏的红细胞主要在脾脏破坏，切脾可提高红细胞数。温性自身抗体IgM必须结合补体，激活补体系统经典途径，最终形成攻膜复合物(即C5b-9)，导致血管内溶血。另有部分IgM则粘附于肝脏中巨噬细胞的补体受体，引起红细胞在肝脏破坏，主要表现血管内溶血、肝大。单纯补体型AIHA红细胞的破坏也是由单核一吞噬细胞介导，破坏的方式不是通过吞噬作用，而是通过溶酶体释放酶在细胞外溶解，破坏场所主要在肝脏，溶血并不明显。

　　在31～32℃以下才能有效地与红细胞抗原发生反应的抗体称为冷反应性抗体，能引起两种自身免疫性疾病，一种为冷凝集素综合征(cold haemagglutinin syndrome).又称为冷凝集病(CHD)，较多见，另一种为阵发性冷性血红蛋白尿( parox-ysmal cold hemoglobinuria，PCH)，较少见。CHD是一种由独特的lgM冷抗体引起的自身免疫性疾病，其特点是这种抗体在正常体温以下(31℃)时能作用于自己的红细胞抗原而发生可逆性的红细胞凝集，出现末梢微循环的阻塞及发绀，可伴有较轻的溶血。在31℃以上的温度，抗体与抗原解离，症状很快消失。本病的抗体主要是Sl9 lgM(少数为IgG或IgA)，分子大，能直接凝集红细胞，属完全抗体。此抗体在31℃以下时出现凝集活性，最适宜温度为4℃。抗体的凝集效价大多很高。激活补体的最适宜温度是20～25℃。在低温时能发生微弱的溶血。本病原发性者常为单克隆lgM，具抗“1”特异性。继发于感染者多为多株IgM或与IgG或IgA混合型，具抗“i”特异性。红细胞的破坏在血循环及单核一巨噬细胞系统内均可发生。在体表温度较低的微血管内lgM将补体结合于红细胞表面，大部分补体停留于G3b阶段，如果浓度很高，多数细胞在肝脏内破坏清除或发生血管内溶血及肢体末端发绀;浓度较低时，在脾脏内破坏较多。复温后即消失。本病小儿较少见，且多见急性型。

　　PCH的特点为患者暴露于寒冷的环境后突然发生大量血管内溶血，出现血红蛋白尿。本病可分为原发性和继发性。原发性者原因不明。各种年龄均可发病，早年多见于梅毒，特别是先天性梅毒患者，现多见于某些病毒感染后，如麻疹病毒、腮腺炎病毒、流行性感冒病毒、水痘病毒等，儿童患者多见。患者体内有一种与补体有关的白身抗体，在低温时有溶血素的作用，称为D-L溶血素。D-L溶血素是一种TSsIgG的冷反应性抗体，能与几乎所有的正常红细胞均有的P血型抗原发生作用，而与I或i抗原无关。这种抗体是一种双相温度的冷溶血素，具有强烈的溶血作用。当温度降低至20℃以下时(最适宜的温度为0～4℃)，此抗体结合于红细胞表面并激活补体，但在15℃以下，补体激活的全部序列不能完成，故此时不发生补体溶血。当温度再增高至37℃时，抗体虽与红细胞解离，但已结合于红细胞上的补体能继续依次全部被激活，于是发生溶血。