横纹肌溶解症较常发生于肌肉受到大力撞击、长时压迫、或是过度使用之后。
1、 剧烈的运动，不科学的运动训练：可导致机体能量耗损，自由基产生增加，组织渗透性加强，从而引起炎性因子释放，造成肌肉组织的损伤，部分患者甚至出现急性肾功能衰竭及多脏器功能障碍综合征等并发症。
2、 缺血或骨疽(可能并发有动脉栓塞，深度静脉栓塞或其它病症)
3、 癫痫发作、局部肌肉损伤的隔间综合征、肌肉成分释放至循环系统对全身作用的高钾血症性心律失常、弥漫性血管内凝血、脱水、发热、酸中毒和饥饿所致肌肉能量贮存耗竭等，均是横纹肌溶解症的诱发因素。
4、 过量服用药物，许多药物可引起横纹肌(骨骼肌)损害，轻者表现为肌肉疼痛和乏力，重者出现横纹肌溶解症、急性肾功能衰竭，甚至危及生命。能诱发横纹肌溶解的药物包括他汀类降脂药、β2受体激动剂、苯丙胺、海洛因、巴比妥类和苯二氮 类、乙醇等。
5、饮用大量乙醇的健康人可出现无症状性CK升高和组织学肌肉病变。亚临床表现或明显的横纹肌溶解症常见于酗酒者。
横纹肌由于上述原因受到大面积损伤破裂之后，会释放出大量钾离子，迅速进入血液的钾离子会造成肌肉细胞坏死，大量肌球蛋白溶解入血所造成严重的影响：
直接伤害肾小管表皮细胞;
造成肾脏本身的血管收缩;
未来容易在肾小管中形成结晶而阻塞肾小管。
当骨骼肌被破坏时，肌细胞破坏所释放的肌红蛋白被大量释放到血液中。在正常情况下，血液中少量肌红蛋白可被肾脏滤过，通过尿液排出体外;而横纹肌溶解发生时，大量释放的肌红蛋白无法在短时间内通过肾脏排出体外，无法排泄的肌红蛋白堆积在肾脏组织中，堵住了肾脏排泄毒物和尿液的通路，造成尿液减少、肾功能恶化等一系列严重后果，即急性肾衰竭。
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