【病因机制】
1.病因分类 引起蜂窝肺综合征的原因很多，按病因分类，一般可以分为四大类，其中以各种特发性间质性肺炎和继发性间质性肺病最多见。
(1)特发性间质性肺炎：特发性间质性肺炎(IIP)是引起蜂窝肺综合征的一个最重要的原因，其发病率近年来有明显增高趋势。它是一组原因不明的以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征的进行性间质性肺疾病。因肺纤维化导致肺动脉高压、肺源性心脏病和右心衰竭，半数以上患者因呼吸衰竭而死亡。由于研究方法的改进，对IIP的理解，也经历了一个不断演化和修订的过程。
对IIP的理解经历了一个漫长的过程。1969年Liebow和Carringtont首次提出了一组原因不明的弥漫性间质性肺炎的5种经典的病理组织学类型：寻常型(普通型)间质性肺炎(UIP)、脱屑性间质性肺炎(D1P)、闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(BIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)及巨细胞性间质性肺炎(GIP)。在此后的30年中，其分类几经变更，BIP被闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)所代替，GIP因与重金属有关而将其剔除。
2002年ATS又发表了对ATS/ERS分类的修订意见，对IIP的亚型重新界定，指出IIP包括。UIP/IPF、NSIP、DIP、RBILD、AIP、UP、隐源性机化性肺炎(COP)。COP与特发性BOOP(IBOOP)为同一概念。新的ATS/ERS分类统一了既往病理和临床对IIP概念和分类的不同看法和认讽，有利于IIP的诊治以及国际间交流。在IIP的各类亚型中，UIP/IPF最多见，占半数以上。
(2)继发性间质性肺病；许多全身各系统的疾病可引起肺部继发性间质改变，从而导致纤维化和蜂窝肺的出现。各种结缔组织疾病都可伴发肺部的病变，比较常见的有系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎、混合性结缔组织病等多种疾病。其中干燥综合征往往起病隐袭，症状不明显，许多患者以肺部的症状为首发表现就诊于呼吸内科并确诊，因此呼吸内科诊断的结缔组织疾病引起的间质性肺病原发病以干燥综合征为主，而且相当一部分干燥综合征在呼吸内科确诊。
此外由药物、各种粉尘等环境凼素所致的肺纤维化也可导致蜂窝肺的出现。除了胺碘酮外，近年陆续有报道其他药物所致的继发性的肺纤维化。有研究报道来氟米、厄洛替尼等药物可引起不同程度的肺纤维化。环境因素也很重要。有关有机粉尘的研究较多。英国有学者发现从事羊毛生产和加工企业里的工人，其发生革毛工人肺(flock worker’s lung，FWL，是指羊毛生产和加工企业里的工人，由于吸人羊毛绒微尘而发生的间质性肺病)的比例较普通人群要高的多，而这部分病人在疾病的晚期有相当一部分出现蜂窝肺的表现。某些病原体的感染。如SARS感染病人在后期也会出现肺纤维化，甚至蜂窝肺的改变。
(3)肺囊性纤维化：肺囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)为遗传性疾病，又名黏液物质阻塞症。主要表现为内、外分泌腺的功能紊乱，黏液腺增生，分泌液黏稠，汗液氯化钠含量增高，肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管等的腺管被黏稠分泌物堵塞所引起的一系列症状，以肺部病症最为严重而多见。该病白种人发病率高，东方人及其他人种中罕见，婴幼儿期发病，主要发生于儿童，死亡率高。肺囊性纤维化内、外分泌腺功能障碍的发病机理还不十分清楚。但黏液分泌物中酸性蛋白含量较高，改变了黏液流变学的特性，可能是分泌物变黏稠的原因。黏稠分泌物堵塞支气管以及继发性感染是本病发病的主要病理基础。早期黏稠分泌物堵塞引起肺不张和继发性感染，感染反复发作，逐渐引起肺部广泛纤维化和蜂窝肺的发生，最后导致呼吸衰竭。引起肺动脉高压和肺源性心脏病。
(4)支气管扩张症：支气管扩张症是常见呼吸道慢性疾病。多由先天或后天原因引起黏膜的炎症，病变逐渐波及支气管周围组织，导致软骨及其结构的破坏，最终引发支气管壁的破坏和扩张。胸部CT扫描可以显示2mm直径的细支气管，扩张的支气管表现为印戒征，即扩张并增厚的支气管管壁和增粗的并行血管组成的图像，形似印戒。也可看到双轨征，即扩张并增厚的支气管管壁。计算机成像三维重建技术可显示支气管扩张的立体图像。利用CT仿真支气管内窥镜技术能够连续观察管腔内表面，任意在管腔内探查和漫游，并能深入到较大的段支气管内，了解支气管扩张的真实情况。确诊支气管扩张症有赖于支气管造影，依造影的X线影像学表现，通常将支气管扩张症分为柱状、囊状、混合性及局限性梭状扩张四型，柱状扩张症特征是病变的主要部位在亚段及其分支，病变严重者可累及肺段支气管；支气管轮廓规则，管径增大较轻，但较均衡，扩张的管腔突然终止；囊状扩张其部位趋于远端周围部分，支气管分支数量显著减少，病变多侵犯第5～6级以下的小支气管，病变支气管远端膨大呈囊状，病变广泛及严重时可出现葡萄串或蜂窝状改变。
2.发病机制
(1)肺泡上皮损伤：近来大量研究显示成纤维细胞增殖与纤维化形成可以独立于炎症而发生。越来越多的证据表明，IPF的病理变化源于肺泡上皮受损。已经有动物模型发现在没有炎症存在的情况下肺纤维化的发生。分布广泛的成纤维细胞灶是损伤和修复的主要部位。肺泡上皮细胞损伤可导致成纤维细胞增殖和向肌成纤维细胞表型转变。肺泡上皮修复的关键是上皮细胞基底膜快速和有效的再上皮化。完好的肺上皮层能抑制成纤维细胞增殖和基质沉积。肺泡上皮损伤后则可导致纤维活性增强。肺泡Ⅱ型上皮细胞(alveolar typeⅡcell，ATⅡ)是肺泡受损后肺泡上皮修复的干细胞。ATⅡ增殖是体内肺泡上皮修复的最明显标志，但需1～2天才能显效。体外研究表明，上皮细胞早期有效修复主要是ATⅡ铺展和迁移，体内肺泡上皮修复早期可能为ATⅡ铺展和迁移，随后出现损伤和修复调节紊乱。
(2)肺泡炎：当肺部炎症时肺泡巨噬细胞和中性粒细胞被激活(其中主要是肺泡巨噬细胞)。肺泡巨噬细胞是人肺中主要的吞噬细胞，在抵御环境因子的局部防御中起重要作用。对IPF的基础和临床研究都表明，肺泡巨噬细胞在肺泡炎的始动阶段起“触发”作用。肺组织损伤时，肺泡巨噬细胞释放多种致炎性细胞因子，包括白三烯B4(LTB4)、IL-8、IL-6和与成纤维细胞趋化、生长相关的肺泡巨噬细胞源性细胞因子，毒性氧化物等。
中性粒细胞可产生各种活性物质，如氧自由基、LT和蛋白水解酶(如PDGF、腔原酶、强性蛋白酶等)，从而损伤肺实质如细胞外基质，破坏肺泡结构。其他细胞如淋巴细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞也参与IPF的发病。这些细胞以及由之释放的细胞因子和化学趋化因子共同作用于肺泡上皮细胞、血管内皮细胞，广泛损伤肺实质，破坏肺结构。
(3)成纤维细胞活化增殖：成纤维细胞活化、增殖和功能异常，使胶原和弹性蛋白生成与代谢均失常，损伤肺的修复而引起弥漫性纤维化。肌成纤维细胞肺内来源可能由气道，血管外间质的肺成纤维细胞在某些细胞因子的诱导下先迁移到肺泡损伤处，然后表现为增殖表型，最后成为致纤维化表型，分化为肺肌成纤维细胞。IPF患者肺组织的ATⅡ、肺泡腔及闯质的单核巨噬细胞强表达TGF-βl、IL-4和IL-13，因此TGF-βl、IL-4和IL-13等可能是IFP患者体内诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的因素之一。Willis等的研究亦表明IFP患者的肺泡上皮细胞在1TGF-βl的诱导下通过肺泡上皮的迁移转化为肌成纤维细胞。肺肌成纤维细胞除了从肺内细胞来源外，也可能存在肺外来源机制。Abe等在小鼠皮肤损伤修复研究中发现。皮肤损伤处的肌成纤维细胞可来源于血液中的纤维细胞。血液中的纤维细胞占外周有核细胞的0.1%～0.5%，体外培养呈贴壁的梭样形态，TGF-βl能诱导该细胞强表达平滑肌肌动蛋白(α2 smooth musele actin，α2-SMA)和胶原。从而分化为肌成纤维细胞。通常认为肌成纤维细胞可促使伤口收缩、软组织回缩，并可产生和分泌胶原及包括致纤维化细胞因子TGF-βl在内的多种细胞因子。此外，肌成纤维细胞还可诱导肺泡上皮细胞病死，从而维持肺泡上皮已有病变、抑制有效的再上皮化。许多因素调节成纤维细胞增值和胶原产生，包括致有丝分裂因子(如TGF、PDGF、bFGF和抗纤维化因子)。在肺组织修复过程中这些因子复杂的相互作用产生病态的修复。故肺泡上皮损伤修复过程中抗纤维活性和致纤维活性之间的乎衡最终决定了肺纤维化是否发生。
(4)肺组织的重塑；细胞外基质(ECM)重塑是肺纤维化主要表现。细胞外基质主要由胶原纤维(约占70%)、弹力纤维、糖胺多糖等组成，成纤维细胞和肌成纤维细胞在ECM的合成、积聚和重构中起重要作用。ECM积聚增多是IPF组织重构混乱的标志。ECM调节紊乱主要与基质金属蚤白酶家族(MMP)及其抑制物金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)有关。近来研究表明，MMP和TIMP局部表达失衡，可在肺部产生不利于ECM降解的微环境，导致肺泡间质ECM过度沉积。在纤维化形成过程中，基质金属蛋白酶在早期的损伤阶段参与了细胞外基质和基底膜的降解，在后期的修复阶段对肺组织结构的重塑起重要的调节作用。
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