病因及发病机制
贫血的分类方法有很多种,目前比较公认的贫血性疾病的诊断分类仍然是发病机制和(或)病因,具体从以下几方面阐述,风湿性疾病所导致的贫血往往涉及多方面机制:
(一)红细胞生成减少性贫血
红细胞的生成主要取决于三大因素:造血细胞、造血调节、造血原料。造血细胞包括多能造血干细胞、髓系干细胞或祖细胞及各期红系细胞。造血调节包括细胞调节、因子调节和造血细胞本身的自我调节。造血原料是指造血细胞增殖、分化、代谢以及细胞构建必需的物质,如蛋白类、脂类,维生素类、微量元素等。这些因素中的任一种发生异常,都可能导致红细胞生成减少,进而发生贫血。
1.造血干细胞或祖细胞量和(或)质的异常所致贫血
(1)再生障碍性贫血(AA):AA是一类因物理、化学和(或)生物因素直接或间接损伤骨髓多能造血干细胞、造血微环境和(或)免疫功能所引起的全血细胞减少症。并发再生障碍性贫血的风湿系统疾病主要是SLE、RA,亦可见于十燥综合征、嘈酸性筋膜炎、成人Still病等。SLE发生全血细胞减少约占6,8%。SLE相关再障多发生在狼疮活动期。
SLE_AA的发病机制可能为:
1)体内存在针对造血干细胞的自身抗体,直接破坏造血干细胞。
2)体内存有抗造血干细胞刺激因子受体的身身抗体,从而抑制造血干细胞的分化与增殖。
3)患者体内T细胞亚群发生变化:CD4+T/CD8+T(Th/T5)值显着降低,从而抑制造血干细胞的增殖分化。
4)骨髓中网状纤维增生或合并骨髓纤维化,使正常造血微环境发生变化,不利于造血干细胞的生长。嗜酸性筋膜炎合并再障者其外周血嗜酸粒细胞计数不高,可能与骨髓增生不良有关。
5)慢作用抗风湿药,如硫唑瞟呤,抗疟药、甲氨蝶呤等药物不良反应及大量误服是造成风湿性疾病患者伴发AA的另一常见原因。
(2)纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA):是指骨髓红系造血干细胞或祖细胞受到不同的病理因子影响,发生质和(或)量的改变,进而引起的单纯红细胞减少性贫血。SLE、RA(Felty综合征)可并发纯红细胞再障,发病机制与微小病毒、B19感染、循环中存在抗促红细胞生成素抗体等有关。
(3)造血系统恶性克隆性疾病:包括骨髓增生异常综合征和各类造血系统肿瘤性疾病。由于多能干细胞或髓系干细胞或祖细胞发生了质的异常——高增生、低分化,甚至造血调解也受到影响,从而使正常成熟血细胞减少而发生贫血。风湿性疾病所致贫血一般与此无关。
2,造血调节异常所致贫血
(1)骨髓基质细胞受损所致贫血:骨髓坏死,骨髓纤维化、骨髓硬化症、大理石病、各种髓外肿瘤性疾病的骨髓转移以及各种感染或非感染性骨髓炎均可因损伤骨髓基质细胞、损伤造血微环境(也可损伤造血细胞)而影响血细胞生成,导致贫血。
(2)淋巴细胞功能亢进所致贫血:淋巴细胞功能亢进可通过细胞毒T淋巴细胞直接杀伤和(或)T淋巴细胞因子介导造血细胞凋亡而使造血功能衰竭。B淋巴细胞功能亢进可产生抗骨髓细胞自身抗体进而破坏或抑制骨髓细胞导致造血功能衰竭。风湿性疾病患者往往存在免疫功能异常,细胞免疫和(或)体液免疫亢进而影响造血。
(3)造血调节因子水平异常所致贫血:风湿性疾病患者分泌肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素l(IL-1)、γ-干扰素(γ-IFN)等增多,直接抑制红系祖细胞增殖;IL-l(α和β),TNF-α和TNF-β能抑制促红细胞生成素(EPO)的产生,另外还通过钝化骨髓对EPO的反应,干扰铁代谢的多个环节来抑制造血。
3,造血原料不足或利用障碍所致贫血(1)叶酸和(或)维生素B12缺乏或利用障碍所致贫血:由于各种生理或病理因素导致机体叶酸和(或)维生素B12绝对或相对缺乏,或利用障碍所引起的巨幼红细胞贫血是临床常见贫血之一,部分RA贫血患者体内有叶酸和维生素B12浓度的减低,叶酸减少与缺铁同时存在。RA贫血患者中叶酸和血沉、C反应蛋白呈负相关,提示叶酸减低与疾病活动有关。恶性贫血是胃黏膜萎缩导致内因子分泌障碍,维生素B12缺乏所致。发病机制与自身免疫有关。90%左右患者血清中有胃壁细胞抗体,60%有内因子抗体。恶性贫血常与其他自身免疫病如干燥综合征和桥本甲状腺炎相关。与结缔组织病并发的恶性贫血治疗需要维生素B12和激素联合应用。
(2)缺铁和铁利用障碍性贫血:根据病因将其分为铁摄入不足(食物缺铁)、吸收不良(胃肠道疾病)、转运障碍(无转铁蛋白血症、肝病、慢性炎症),丢失过多(各种失血)、供不应求(孕妇)及利用障碍(铁粒幼细胞贫血、铅中毒、慢性病贫血)等类。风湿性疾病贫血主要原因为慢性病贫血(anemia of chronic disease,ACD),常表现为正色素正细胞性贫血。有时也可表现出缺铁性贫血(iron deficiency anemia,IDA)部分特征,如血清铁、总铁结合力下降,但骨髓储备铁不减少,故又称“功能性缺铁”。类风湿关节炎患者有慢性病贫血时,血清铁降低而血清铁蛋白增高。这是因为类风湿关节炎中单核/巨噬细胞系统在炎症反应时过度摄取铁,而体内的TNF—α抑制铁从单核/巨噬细胞中释放,是造成患者储存铁增多而利用障碍的原因。有人认为类风湿关节炎患者关节组织中的铁含量亦是增多的。血清铁降低除由于铁从单核、巨噬细胞中释放有障碍外,亦被认为是机体对类风湿关节炎免疫状态的一种保护反应。实验证实,慢性病贫血患者血清铁水平和TNF-α及IFN一γ水平呈负相关。类风湿关节炎时单核/巨噬细胞产生的IL-1增多。此外。动物实验证实IL-1可以刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白。乳铁蛋白与转铁蛋白竞争与铁的结合,乳铁蛋白与铁结合后不能再分开,故乳铁蛋白中的铁不能再被利用。这也是造成血清铁降低的原因。慢性病贫血时红细胞上的转铁蛋白受体(TfR)减少,影响铁进入红细胞以合成血红素和血红蛋白,也是导致铁利用障碍的原因。
(二)红细胞破坏过多性贫血
1.红细胞破坏过多性贫血主要是指溶血性贫血(HA)
(1)红细胞自身异常性HA:先天或后天性红细胞膜、酶、血红素、珠蛋白异常所致的红细胞破坏增加而发生的贫血。
(2)红细胞周围环境异常性HA:主要包括免疫性和血管性两类。
1)免疫性HA:是指抗体破坏红细胞所致的贫血,因抗体种类不同可分为自身抗体型和同种抗体型。
2)血管性HA:是指因血管壁或血流流速异常使血细胞受机械性损害而发生的HA。血管壁异常包括心脏瓣膜病和手术、血管炎、血栓性疾病、败血症、溶血性尿毒症等。血流流速异常引起的HA为行军性血红蛋白尿。
2,风湿性疾病相关的溶血性贫血主要表现以下几种
(1)自身免疫性溶血(AIHA):AIHA为器官特异性自身免疫病的一种特殊表现,分原发性和继发性,继发性AIHA以慢性淋巴细胞白血病,恶性淋巴瘤和SLE最多见。在风湿性疾病中最常见于SLE,其次为RA,有报道SLE伴发溶血性贫血发生率为24%,其中2%~6%的SLE患者可作为首发表现,约l/3的SLE患者在其发病的某一阶段可发生。
AIHA与SLE存在共同的免疫学基础。可能因为某些不同组织存在交叉反应的抗原决定簇,产生共同的免疫学损伤效应。二者可以相伴发生,也可以交错发生。AIHA分为温抗体型、冷抗体型和混合型,这三型都可见于继发于SLE的AIHA,1/5~l/3的SLE患者产生IgG不完全性温抗体,抗人球蛋白试验阳性,表现为温抗体型自身免疫性溶血性贫血。抗体覆盖的红细胞在脾脏被阻留而从循环中清除是体内红细胞破坏的主要机制。
(2)Evans综合征:即同时或相继发生自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少性紫癜,可能与患者体内同时存在抗红细胞和抗血小板抗体有关。此综合征多数以血小板减少起病,随后发生自身免疫性溶血,两者同时起病较少见。继发性Evans综合征与多种结缔组织病有关,特别是与系统性红斑狼疮密切相关。中国医学科学院血液学研究所40例Evans练合征分析表明,临床表现以贫血、出血为主,半数有黄疸,少数有酱油色尿,Coombs试验均阳性。
(3)微血管病性溶血性贫血:引起此类溶血的风湿性疾病主要是SLE和结节性动脉周围炎。表现为溶血尿毒综合征(贫血、黄疸、尿色改变),血小板减少和肾功能损害。
(三)失血性贫血
失血性贫血根据失血速度分急性和慢性,根据失血量分轻,中。重度,根据失血的病因分先天和后天性出凝血性疾病。风湿性疾病患者主要因为长期服用非甾体抗炎药而出现消化道慢性出血。
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