中毒性肝脏肿大 （中毒性肝脏肿大,肝肿大）

　　【病因】

　　中毒性肝脏肿大是由亲肝性毒物引起，常见的生产性亲肝性毒物有磷、砷、锑、硒、砷化氢、：四氯化碳、肼、氯萘、氯仿、三氯乙烯、三硝基甲苯、硝基苯、苯胺、丙烯甲醛、丙烯酰胺、五氯酚钠等，此外某些药物如17烷类固醇等也可引起肝脏损害。它们共同的特点是同一毒物往往引起相同的病理改变，有剂量和效应关系，动物可以复制模型，人群对亲肝性毒物的急性中毒普遍易感，接触毒物后根据毒物特点可在预测的短期内发病：但往往同一毒物由于进入机体的途径不同，剂量不同，所出现的损害类型也不同。

　　【分类】

　　zimerman氏将中毒性肝病分成固有的肝毒性和宿主特异质两大类。固有的肝毒性又分为直接和间接两类，宿主特异质分成过敏和代谢异常两类，详见表6—5.

　　【发病机理】

　　肝脏保持正常的功能主要靠以下生理作用。

　　1.肝细胞超微结构

　　(1)膜性结构

　　细胞膜为细胞的表面，由类脂质组成，由于接触环境的不同可分窦面、胆管面与邻近细胞接触面。

　　窦面

　　窦面与肝窦之间有一个隙状的狄氏腔，窦面质膜形成许多微绒毛突入腔内，肝细胞通过狄氏腔与血液进行物质交换。此处细胞膜的主要作用是物质吸收与释放。

　　胆管面

　　为质膜在相邻肝细胞间形成毛细胆管的一面，其主要作用是分泌胆汁，当胆管系有梗阻时，可见微绒毛变短，数目减少。

　　相邻肝细胞接触面

　　为界于两个相邻肝细胞的质膜。

　　(2)细胞质

　　位于质膜与细胞核之间，由基质与细胞器组成。

　　基质

　　为细颗粒状的胶体物质，其主要成分为核蛋白颗粒所组成。此外尚含有无氧糖酵解酶、脂肪激酶、氨基酸激酶、GPT、GOT、乳酸脱氢酶等均贮在基质中。细胞受损时上述酶可透过脂膜逸入血中。

　　细胞器是基质内主要膜性结构，有粗面内质网(RER)和光面内质网(SER)两种：

　　粗面内质网(RER)

　　表面附有核蛋白颗粒，许多核蛋白颗粒由s-RNA串成多簇体，多个多簇体合成分泌性蛋白一白蛋白、纤维蛋白原、锕蓝蛋白与凝血因子等。肝细胞轻度受损时，RER即可出现细小空泡。若损害加重时，RER表面核蛋白颗粒减少。严重损害时，胞质内游离核蛋白颗粒消失。

　　光面内质网(SER)多数与药物代谢有关的酶位于SER内。肝组织匀浆在除去胞核和线粒体后，再经超速离心60分钟，其沉淀部分为微粒体。生物化学和形态学研究证明，微粒体是一种被脂蛋白包围的囊泡。此囊泡是SER的碎片，囊泡外膜附有密度很高的小颗粒即是SER。大多数与药物代谢有关的酶位于SER内，即微粒体药物代谢酶系。

　　线粒体线粒体含有与生物氧化作用有关的酶，GOT、GLDH亦贮存在线粒体中。线粒体的基本功能是将代谢物脱下的氢离子通过多种酶与辅酶所组成的呼吸链如辅酶l(NAD+)、N-ADH脱氢酶与辅酶Q等逐步传递，最终与氧结合生成水并放出能量。能量一部分供机体代谢活动利用，一部分以ATP形式贮存，二者偶联在一起以保证ATP的正常产生。线粒体对缺氧极为敏感，线粒体受损严重时GOT释放于血液之中。

　　高尔基器

　　是加工内质网合成的蛋白质或类脂的场所，并将肝细胞分泌的胆汁由高尔基器加工处理，然后由毛细胆管面质膜排出。

　　溶酶体

　　含有各种水解酶，是细胞消化系统，它能消化细胞吞饮物，并能吞噬细胞内衰败的细胞器使细胞不断更新。在中毒、毒素、缺氧作用下，溶酶体膜通透性增加，最终可以破裂，使水解酶释放，导致细胞自溶和坏死。

　　微体

　　微体的作用是防止过氧化氢在肝细胞内蓄积，将还原型辅酶I氧化。徽体参与胆固醇代谢。

　　糖原粒与脂滴 肝细胞内含有糖原粒和脂滴，是着色均匀的淡灰色的球形体。

　　(3)细胞核

　　肝细胞核主要功能是合成RNA和DNA。

　　毒物对细胞器的损害有选择性，见表6—6.

　　2，毒物在肝脏的生物转化

　　毒物在肝细胞转化的主要部位是在光面内质网内进行。通常将这种转化过程分为两相：第一相为氧化、还原、水解反应。第二相为结合作用。

　　第一相氧化作用

　　从内质网超速离心分离出来的微粒体，含有混合功能氧化酶，其中起主要作用的酶是细胞色素P-450.凡脂溶性物质几乎都被其氧化，其反应结果如下：

　　除氧化作用外还有还原作用：即一些硝基化台物或偶氮化合物在还原型细胞色素P-450等作用下，使其还原。

　　存在于微粒体及胞液中的酯酶可使一些酯类毒物水解。

　　有些毒物氧化后使其毒性加强，如乐果在混合功能氧化酶作用下可转化为氧化乐果：四乙基铅脱下一个烷基转化为三乙基铅，则毒性加剧。

　　第二相

　　结合作用。各种毒物最终要排出体外，毒物通过与体内某些化合物或基团结合改变了其理化性质，从而失去活性，增强其水溶性而排出体外。其结合方式主要与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、谷胱甘肽、甲基等结合。

　　两相反应的基本方式见图5.

　　目前对肝脏肿大的发病机理有以下几种论点：

　　1.膜损伤学说

　　由于外源毒物破坏细胞原浆膜结构的完整性，使其渗透屏障丧失作用，并干扰正常代谢，使细胞发生变性、坏死和死亡，其具体机理如下：

　　(1)脂质过氧化

　　有些亲肝性毒物被肝细胞微粒体酶系激活为自由基。然后自由基作用于细胞的膜相结构，特别是内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等。膜相组分磷脂中的脂肪酸最为敏感，它受自由基作用后可引起脂质过氧化反应，因此可影响甘油三脂输出，导致甘油三脂堆积，形成脂肪肝。

　　(2)毒物干扰肝细胞代谢引起代谢障碍

　　或与肝细胞发生共价结合，使肝细胞发生坏死或脂肪变性。

　　2，胆汁郁积性损害

　　某些毒物可使胆汁流受阻，而肝细胞损害轻徽。

　　3，免疫机理

　　外源性毒物直接作用于肝脏组织后，一些细胞组分被释放，与化学物质结合而具有抗原性，机体对此形成抗体。由于化学物质长期持续进入机体并可能蓄积于体内，故容易形成慢性损害，这样也可以解释在脱离接触后，肝脏损害仍可以继续进行。

　　直接和间接损害肝脏的毒物其发病机理如下：

　　1.直接损害肝脏的发病机理

　　毒物对肝细胞代谢有直接破坏作用，并随之产生代谢紊乱。这类毒物可谓之直接亲肝毒物。常见的毒物有四氯化硪、氯仿、黄磷等。因四氯化碳有代表性，故以四氯化碳为例用以说明直接肝损害的作用。四氯化碳可损害原形质膜，，尤其在内质网经羟化酶作用可形成三氯甲基根(CCl3)。这种自由基可与质膜产生过氧化作用，可使内质网丧失合成蛋白和脂质的能力。自由基与溶酶体作用，使溶酶体破裂，水解酶释放，作用于线粒体使其失去产生能量的能力，因而产生肝细胞坏死，其基本机理如图6.

　　2，间接损害肝脏的发病机理

　　可分细胞毒性和胆汁郁滞性两大类。

　　(1)细胞毒性

　　此类毒物能干扰维持肝细胞完整性的代谢径路和过程，使肝细胞发生坏死、变性，通常将这种损害称之为间接细胞毒性损害，如乙硫胺酸和乳清酸能引起ATP相对缺乏，半乳糖胺能引起UTP相对缺乏，二甲基亚硝胺和巯乙酰胺能导致肝细胞大分子烷基化，澳苯和醋氮酚能使肝细胞大分子芳香化。下面以二甲基亚硝胺为例说明此类型的发病机理。二甲基亚硝胺由微粒体N-脱甲基酶代谢，可能是细胞色素P-450或一种氨基氧化酶使其转化成为偶氮甲烷，此物质可使肝细胞甲基化，从而发挥其毒害作用。二甲基亚硝胺转化过程见图7.

　　(2)胆汁郁滞性

　　以胆汁流出受阻为主要特点，胆汁流出量减少，胆汁成分反流入血液中，肝实质损伤很轻或不明显。药物中毒性肝损害以此型为多见。化学毒物有4，4一二氨基二苯甲烷、4，4一二氨基二酚胺、二硝基酚、异疏氰酸甲萘酯、锰及锰盐等，均可引起胆汁郁滞性肝损害。

　　胆流是否正常取决于：(1)胆汁成分从窦状隙血液进入肝细胞的转运：(2)肝细胞对某些胆汁成分的代谢转化：(3)入毛细胆管腔的转运：(4)胆汁在流经胆小管、胆管时的变化。凡肝脏从血液中对排渣物质的摄取障碍，肝细胞内代谢转化障碍：排入毛细胆管的选择性障碍以及毛细胆管远侧胆管系统的损伤，均可引起肝内胆汁郁滞症。

　　胆流障碍可由于(1)ATP缺乏：(2)膜损伤，(3)在毛细胆管内或其周围形成不溶性沉淀：(4)由于胆汁酸合成或通过毛细胆管的转运受阻而使依赖胆盐的胆流发生障碍：(5)Na-K-ATP受抑制而使不依赖胆盐的胆流发生障碍：(6)干扰胆汁中正常胶粒的形成：(7)流经胆小管时水和电解质的重吸收和分泌不正常：(8)胆管受损。引起胆汁郁积的化学物质，大多数可同时使几个生理部位受损。

　　3，肝血管肉瘤的发病机理

　　当机体接触高浓度氯乙烯时，超过醇脱氢酶负荷，可由肝细胞微粒体混合功能氧化酶将氯乙烯氧化成为氧化氯乙烯(环氧化物)，再经还原菸酰胺腺嘌呤的作用，可转化成环氧氯乙烷，它与RNA、DNA蛋白质共价结合，从而改变了这些细胞内的高分于物质。氯乙烯及其代谢产物可能刺激肝脏上皮细胞和间叶细胞的增生(可能是代偿性反应)，形成肝纤维化，脾脏肿大，最终形成肝血管肉瘤。病理可见肝脏肿大，边缘钝，呈斑驳的褐红色，表面有一个或多个紫蓝色结节，坚实度呈海绵状，大小为l～4厘米。切面充满暗色血液的囊状区，其大小偶有达20厘米者。组织学所见：肝静脉窦局部扩张，窦内壁细胞增生，窦壁细胞恶性增生，成为肉瘤细胞，包裹着增生的肝细胞和胆小管。根据病理组织学特点可分浸润型和结节型两种。

　　【病理生理】

　　中毒性肝炎的病理

　　1.坏死

　　按性质可分凝固性坏死和溶解性坏死。按坏死范围与分布可分：

　　灶性坏死

　　为l一数个肝细胞坏死。

　　带状坏死

　　为小叶内的带状坏死。

　　中心部坏死

　　为小叶中心坏死。

　　中间部坏死为小叶中间坏死。

　　周边部坏死为小叶周边坏死。

　　广泛坏死

　　为多个小叶坏死。

　　2，脂肪变性

　　可分两种类型：一种为肝细胞充满小脂肪滴，但细胞核无脂肪滴：另一种是在细胞核与其周边部可见大的脂肪滴。

　　3，肝内胆汁郁滞

　　肝细胞内出现小颗粒状胆汁成分，毛细胆管有胆汁栓塞，并有小胆管扩张和假性胆管增生。

　　4，炎性反应

　　中毒性损害很少有炎细胞浸润，或有极轻微的炎细胞浸润。

　　直接损害肝脏的毒物，如过量接触四氯化碳后12个小时即可见到早期坏死的证据：如个别肝细胞有变性和细胞坏死、中心带有嗜酸小体、中心区有水肿变性，在24小时到48小时即可见到大块状坏死。在接触四氯化碳后3小时，在中心带的肝细胞可见脂肪变性。超微结构改变：在接触过量四氯化碳后15分钟，内质网即可见到损伤。粗面内质网的核蛋白体消失，光面内质网发生素乱和碎片，粗面内质网并发生变性：在5～6小时溶酶体受到破坏：在10～20小时线粒体失常变大，晶体消失和颗粒消失：高尔基器正常存在的密集颗粒消失。

　　间接损害肝细胞的毒物如细胞毒性引起肝病的二甲基亚硝胺等，一次剂量即可产生肝脏出血性坏死和脂肪变性。坏死为中心带全小叶性坏死：脂肪变性出现于坏死区的周围。超徽结构改变为粗面内质网大量消失，质膜可见小圈状泡。核仁有明显徽细分离。胆汁郁滞性肝病如异硫氰酸甲萘酯中毒为例，大鼠一次投给异硫氰酸甲萘酯50～150毫克/公斤后，肝小叶间隙的胆上皮可见肿胀、空泡形成和坏死，坏死碎片脱落进入胆管腔中，使胆管阻塞。电镜可见毛细胆臂扩张，伴有绒毛丧失，并可见线粒体崤突伸长、畸形，高尔基器有空泡变性。