青霉素C是各期梅毒的首选治疗方案，迄今为止青霉素仍然是治疗梅毒最好的药物，尚未发现有对青霉素耐药的梅毒螺旋体株。全世界50年的临床实践证明青霉索G可有效地治愈早期梅毒。但水剂青霉素吸收快、半衰期短，不能在血液中持续有效的抑菌浓度，因此应该使用长效青霉素，如普鲁卡因青霉素 80万单位/天，肌注，连续10～15天，总量为800万～1 200万单位。苄星青霉素 240万单位，分两侧臀部肌注，每周1次，共2～3次。但是，不应将普鲁卡因青霉素和苄星青霉素联用，也不应口服青霉素治疗梅毒。
非青霉索药物治疗方案报道较少，抗生素对抗螺旋体的作用能力顺序可能是①青霉素;②四环紊;③红霉素;④土霉素及金霉素;⑤氯霉素及链霉素。头孢三嗪有较强的抗螺旋体作用，一次注射可持续24h杀菌水平，但至少要在患者的血液中保持8～10天的杀灭螺旋体药物水平，因此单剂量头孢三嗪不能有效地治愈梅毒。阿齐霉素是最近试用的新药，遇有青霉素过敏时可选用。有报告阿齐霉素0.5g，口服，每天1次，连续10天有效。其临床疗效须进一步观察。
按推荐治疗方案治疗后，梅毒患者的血清学试验高滴度可缓慢下降，一般可在6～12个月内血清非螺旋体抗原试验阴转，但如用螺旋体抗原进行血清试验，有相当部分患者持续阳性。应于治疗后3个月及6个月进行临床和血清学检查。当梅毒患者的症状和体征持续和复发，或当非螺旋体试验滴度出现4倍以上的增高时(相当于2个稀释度的增高，如从1：4升至1：16，或从1：8升至1：32)应考虑治疗失败或再感染，对此患者应进行再治疗。早期梅毒患者接受治疗3个月后，若非螺旋体试验滴度未出现4倍以上的下降(相当于2个稀释度的下降，如未能从1：16降至1：4，或从1：32降至1：8)，则该患者可能属治疗失败，应进行临床和血清学随访，HIV检测，或脑脊液检查，或给予再次治疗。
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