(一)发病原因
无功能垂体腺瘤实际上是一组异质性肿瘤,它们中的大多数具有分裂功能(多为促性腺激素),只是其分泌功能较低,不引起血激素水平的升高,这类肿瘤称为沉寂性腺瘤(silent adenoma)。有些无功能腺瘤可能确实没有分泌功能,其细胞来源不清,称为裸细胞瘤或无特征细胞腺瘤(null cell adenoma)。
(二)发病机制
垂体瘤发病机制的研究曾出现过两种学说,即垂体细胞自身缺陷学说和下丘脑调控失常学说。现基本统一起来,认为垂体瘤的发展可分为两个阶段——起始阶段和促进阶段。在起始阶段垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因,在促进阶段下丘脑调控失常等因素发挥主要作用。即某一垂体细胞发生突变,导致癌基因激活和(或)抑癌基因的失活,然后在内外因素的促进下单克隆的突变细胞不断增殖,逐渐发展为垂体瘤。
1.垂体瘤细胞自身内在缺陷 现在运用分子生物学技术已弄清大多数有功能的及无功能腺瘤是单克隆源性的,源于某一单个突变细胞的无限制增殖。发生变异的原因为癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活。已查明的主要癌基因有gsp、gip、ras、hst及PTTG等,抑癌基因有MEN-1、p53、Nm23及CDKN2A等。其中gsp基因在40%的GH瘤、10%的无功能腺瘤、6% ACTH瘤中发现。gsp基因及gip2基因的激活使内源性GTP酶活性受到抑制,于是Gs蛋白及Gi2蛋白的α-亚基持续活化,后两者可分别看成是gsp癌基因和gip2癌基因的产物。这两种癌基因产物可直接引起核转录因子如AP-1、CREB和Pit-l的活化,使激素分泌增多并启动肿瘤生长。此外,癌基因的激活会导致胞内cAMP水平增加,cAMP可刺激cyclin(细胞周期蛋白)DL和3产生cdk2和cdk4,后两者可促进细胞由G1期进入S期。cAMP水平增加还可以诱导ras癌基因激活,ras癌基因与cmyc基因协同作用阻止pRb与F 2F结合,因为后两者结合将会使细胞循环周期受阻,阻止两者的结合则加快细胞由G1期进入到S期。
抑癌基因如MEN-1失活的原因为位于11号染色体长臂13位点(11q13)等位基因的缺失。多种腺垂体肿瘤的发病机制均涉及到抑癌基因P16/CDKN 2A的失活,该基因的CpG岛发生频繁甲基化是导致失活的原因。因此,将来有可能发展一种治疗方法使抑癌基因的CpG岛去甲基化,恢复其抑癌作用而达到治疗目的。
2.旁分泌与自分泌功能紊乱 下丘脑的促垂体激素和垂体内的旁分泌或自分泌激素可能在垂体瘤形成的促进阶段起一定作用。GHRH有促进GH分泌和GH细胞有丝分裂的作用。分泌GHRH的异位肿瘤可引起垂体GH瘤。植入GHRH基因的动物可导致GH细胞增生,进而诱发垂体瘤。以上均表明GHRH增多可以诱导垂体瘤的形成。某些生长因子如FTH相关肽(PTHrP)、血小板衍化生长因子(PDGF)、转化生长因子α和β(TGF-α和TGF-β)、IL、IGF-1等在不同垂体瘤中都有较高水平的表达,它们可能以旁分泌或自分泌的方式促进垂体瘤细胞的生长和分化。神经生长因子(NGF)的缺乏对于PRL瘤的发生和发展起一定促进作用,在正常腺垂体的发育阶段,NGF具有促进泌乳素细胞分化和增殖的作用。在PRL瘤的治疗过程中,对多巴胺受体激动剂不敏感患者在给予外源性NGF后,由于NGF促进肿瘤细胞进一步分化成为表达D2受体蛋白更多的类似正常泌乳素细胞的细胞,这样就可以改善药物抵抗的程度。
3.下丘脑调节功能紊乱 下丘脑抑制因子的作用减弱对肿瘤的发生可能也有促进作用。肾上腺性Cushing综合征患者在作肾上腺切除术后,皮质醇对下丘脑CRH分泌的负反馈抑制减弱,CRH分泌增多,患者很快就发生ACTH腺瘤。慢性原发性甲状腺功能减退症患者也常发生垂体TSH瘤。这些都足以说明缺乏正常的靶腺激素负反馈机制及随后的下丘脑调节功能紊乱对垂体腺瘤的发生可以起促发作用。
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