1.诊断：需临床，放射线及病理三方面配合诊断，发热，贫血，肝脾肿大，耳流脓伴典型皮疹时，要考虑郎格罕细胞性组织细胞增生症Ⅰ型，突眼，尿崩症，颅骨缺损是Ⅱ型综合征典型表现，应疑及本病，典型的骨X线变化，皮疹印片或活检，骨病变处的病理检查见到典型的郎格罕细胞是诊断的依据，实验室检查S-100蛋白染色阳性，电镜找到Birbeck颗粒支持本病的诊断，1987年组织细胞协会写作组提出了诊断本病的可信的三级标准，这一标准已被国际上广泛采用，此标准有助于本病与其他组织细胞增生症的鉴别，也有利国际间的交流。
2.鉴别诊断：
2.1.与其他组织细胞增生症相鉴别
2.1.1.窦性组织细胞增生症伴块状淋巴结肿大：常表现为双侧颈淋巴结无痛性肿大，其他部位肿大淋巴结及结外病变如皮肤、软组织和骨损害可见于近半数患者。皮肤病变为黄色或黄色瘤样，骨病变为溶骨性损害，因此临床表现及X线表现均与LCH难以鉴别。SHML的组织学改变为组织细胞呈窦性增生，常与其他淋巴样细胞和浆细胞相混，病变细胞无LC细胞典型的核凹陷特点，CD1a抗原阴性，电镜下无Birbeck颗粒。
2.1.2.嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症：以发热、全血细胞减少及肝、脾肿大为特征的临床综合征。自然病程短，预后差。高三酰甘油血症(2.0nmol/L)、低纤维蛋白原血症和脑脊液中淋巴细胞增多为FHL的典型改变。患儿无皮疹、无骨骼浸润，病灶中无嗜酸细胞浸润可与LCH鉴别。但若缺乏阳性家族史，临床上与VAHS难以鉴别。因此在诊断时应予以注意。 VAHS的临床特点为全血细胞减少，骨髓中单核巨噬细胞增多，并有吞噬血细胞的现象。患儿多有高热、肝脾肿大、肝功能异常和凝血障碍。现认为VAHs除病毒感染外，还可继发于细菌或真菌感染，感染因素去除后可自愈。
2.1.3.恶性组织细胞病：多见于青壮年，以20～40岁者居多，男女发病为2-3:1。本病按病程可分为急性和慢性型。国内以急性型为多见。起病急骤，病势凶险。发热是最为突出的表现。90%以上病人以发热为首发症状。体温可高达40C以上。热型以不规则热为多。急性型早期即出现贫血，呈进行性加重。出血以皮肤瘀点或瘀斑为多见。其次为鼻衄、齿龈出血、粘膜血泡、尿血、呕血或便血也可发生。此外，乏力、食欲减退、消瘦、衰弱也随病情进展而显著。 肝、脾、淋巴结肿大不一定同时发生。脾大比肝大更为常见。晚期病例，脾肿大可超过脐水平而达下腹。骨髓涂片中找到典型的异常组织细胞是确诊的重要依据，可与LCH鉴别。
2.2.不同临床表现的鉴别
2.2.1.引起骨病变的疾病：临床上骨髓炎、Ewing肉瘤、成骨肉瘤、骨巨细胞肉瘤等骨肿瘤以及神经母细胞瘤的骨转移均可引起不规则骨破坏、硬化和骨膜反应，在诊断LCH时应注意与这些能引起骨病变的疾病相鉴别。
骨肉瘤：大的肿瘤疼痛发生较早且较剧烈，常有局部创伤史。骨端近关节处肿瘤大，硬度不一，有压痛，局部温度高，静脉扩张，有时可摸出搏动，可有病理骨折。全身健康逐渐下降至衰竭，多数病人在一年内有肺部转移。
2.2.2.皮肤病：LCH的皮肤改变多样，无特异性。
脂溢性皮炎：郎格罕细胞增生症的皮损有时表现似脂溢性皮炎，但婴儿期脂溢性皮炎不会有全身症状和肝脾肿大。
黄色瘤：郎格罕细胞增生症有黄色瘤表现时应与其他可能发生黄色瘤损害的疾病鉴别，后者可能有高脂蛋白血症及其他基础疾病表现，一般无明显全身症状及骨损，必要时应做骨髓、组织病理等检查。
2.2.3.呼吸系统疾病：LCH的肺部表现常与粟粒性结核相混淆，应注意鉴别。
粟粒性结核：X线显示肺内病灶细小如粟粒、等大而均匀地播散于两肺。病变早期在肺泡内有渗出性炎症，继而形成上皮样细胞和巨细胞结核结节，干酪样坏死，融合成支气管肺炎。如破裂则形成气胸。
2.2.4.淋巴网状系统疾病：肝、脾及淋巴结肿大者需与霍奇金病、急性白血病、慢性肉芽肿病、尼曼-匹克病等相鉴别。
患者常有家族史，多见儿童，父母多为近亲结婚。可有皮肤肉芽肿，湿疹性皮炎，肝、脾大。在各受累器官中可见到含有色素脂类的组织细胞形成的肉芽肿。
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