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药物性肝病 (药物性肝病,肝病)

药物性肝病的病因

  药物性肝病病因概要:

  药物性肝病是由于年龄、性别、肾功能衰竭、肝外疾病、免疫介导等因素影响使某些药物在肝内转化为毒性代谢产物,引起类似急性黄疽性肝炎和胆汁瘀积性肝病的症状。


  药物性肝病详细解析:

  【病因病理】

  肝脏常能适应低水平的肝毒性,当药物代谢过程中形成的毒性代谢产物超过其安全排泄的速率时就会产生肝损伤。药物性肝损伤的机制还包括药物本身的毒性、免疫过敏机制、影响肝实质摄取和干扰胆盐及有机阴离子的转运和排出等。药物在肝脏内,主要通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶代谢,包括细胞色素17450家族酶、单氧化酶、细胞色素C还原酶以及胞质中的辅酶Ⅱ(还原型NADPH)等。

  (一)药物性肝损伤的非免疫机制 某些药物在肝内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物,产生亲电子基和氧自由基,引起肝内谷胱甘肽耗竭,并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合,引起脂质过氧化,破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能,结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对非实质细胞产生的细胞因子及炎症介质的敏感性增高等。

  如果药物及其代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍,则可导致药物性胆汁瘀积。

  (二)药物性肝损伤的免疫过敏机制 反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和/或体液免疫反应,引起免疫介导的肝损伤。

  (三)易感因素 出现药物性肝损伤的危险性受到许多获得和遗传性因素影响:获得性因素包括:年龄(超过60岁可能促进异烟肼、呋喃坦啶、氟烷、troglitazole引起的肝炎,而儿童易于出现丙戊酸和水杨酸盐引起的肝毒性)、性别(女性较男性更容易出现甲基多巴、呋喃坦啶、氟烷、双氯芬酸、右旋丙氧吩引起的肝毒性,而男性易于出现硫唑嘌呤和阿莫西林一克拉维酸诱导的肝损伤)、营养状态(肥胖促进氟烷、troglitazole、三苯氧胺、甲氨喋呤引起的肝毒性,而禁食和营养不良易于出现扑热息痛肝炎)、怀孕(大多数四环素诱导的严重肝炎出现在静脉使用四环素的孕妇中)、慢性酒精滥用(促进扑热息痛、异烟肼、甲氨喋呤肝毒性)、药物相互作用(如异烟肼、叠氮胸苷、苯妥英降低乙酰氨基酚的肝毒性域值和严重程度;醋竹桃霉素通过阻断细胞色素P450,CYP 3A4抑制雌激素代谢而引起雌激素过量和胆汁瘀积)、肝外疾病(如甲状腺机能亢进促进氟烷引起的肝毒性;糖尿病增加甲氨喋呤引起肝纤维化的危险性;HIV影响复方磺胺甲基异恶唑的肝毒性;肾功能衰竭增加四环素、甲氨喋呤引起的肝损伤和肝纤维化的危险;器官移植增加硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、马利兰的肝血管毒性)。遗传性因素包括:细胞色素P450酶的缺陷(CYP2D6缺陷、CYP2 C19缺陷)、乙酰化作用(乙酰转移酶-2)和磺化氧化作用异常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S-转移酶缺陷、免疫系统遗传变异等。此外已有或共存的肝病也可影响损伤的模型。

  病理:

  药物性肝病可引起所有类型的肝损伤病理变化,而肝内所有细胞均会受到药物的影响,有些药物甚至可能出现多种损伤表现。临床较多见的是类似急性黄疽性肝炎和胆汁瘀积性肝病的症状和实验室检查异常。急性肝炎是最常见类型,占90%的病例,又分为急性肝细胞性肝炎、急性胆汁瘀积(单纯性胆汁瘀积、急性胆汁瘀积性肝炎)、混合型急性肝炎。此外还可出现急性肝坏死(其中急性肝衰竭为表现的大量肝坏死是最凶险的肝损伤类型)、慢性肝炎和/或肝硬化、肉芽肿性肝炎、脂肪肝、血管损害(肝脏静脉阻塞性疾病)、胆小管损伤的急慢性胆管炎、甚至肿瘤。病理表现虽对诊断没有帮助,但对损伤机制和预后有指导意义。

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