多发性骨髓瘤 （多发性骨髓瘤,骨髓瘤）

　　1.治疗概要：多发性骨髓瘤可输红细胞，并可加用雄激素刺激造血干细胞改善贫血。一旦有感染，应积极采用抗感染治疗，选择适宜的药物。快给予患者采用MP或VAD化疗方案，抑制和减少肿瘤细胞产生M蛋白。对于进展期(Ⅱ/Ⅲ期)多发性骨髓瘤患者的一线治疗。

　　2.治疗：

　　2.1.干预的目标：尽管多发性骨髓瘤的瘤细胞对放化疗敏感，但持久的完全缓解很少，目前仍认为是一个不可治愈的疾病。因而干预的目标在于延长生存期，诱导并维持缓解，阻止或延迟疾病进展并减少症状。同时兼顾干预措施的副作用要尽可能少。

　　2.2.支持疗法及并发症的处理

　　2.2.1.贫血：贫血严重可输红细胞，并可加用雄激素刺激造血干细胞改善贫血，司坦唑醇(康力龙)2mg/次，每日3次;十一酸睾酮40mg/次，每日2—3次，也可采用促红细胞生成素(EPO)治疗，EPO是一种安全、有效的药物，能够提高患者生存质量，剂量初次皮下注射3000U或隔日皮下注射10 000U(每周：300—450U/kg)渐增至每周900U/kg，4—6周可出现治疗效果，EPO的不良反应轻微，少数患者用药后血压轻度增高。

　　2.2.2.感染：一旦有感染，应积极采用抗感染治疗，选择适宜的药物，同时应作咽拭子、痰、尿及血培养，根据药敏试验选择抗生素，若合并真菌感染者可选用氟康唑、伊曲康唑等药物。如发生严重感染，或白细胞总数

　　高钙血症：MM患者合并高钙血症，其产生机制可能是由于破骨细胞过度活化引起骨质破坏导致Ca2+从骨骼释放，另外骨髓瘤患者肾功能损害导致肾小球滤过率减低，减少了Ca2+的清除。高钙血症的处理：保证钠和水摄入量，每日尿量应保持在2000ml以上，如体液已补足，可采用利尿药，如呋塞米(速尿)、依他尼酸，有助于钙的排泄，泼尼松40～60mg/(m2.d)口服或静脉注射地塞米松。激素对降低高钙血症具有迅速作用，其机制为减少肠道钙吸收，抵制破骨细胞活性和直接作用于骨髓瘤细胞。

　　双膦酸盐类药物，如依屈膦酸钠、氯屈膦酸钠、帕米膦酸钠等，其中以帕米膦酸钠降钙效果最好，用药剂量30—90mg/次，加入0.9%氯化钠注射液静脉滴注3小时以上，70%～100%的患者血钙可恢复正常。同时双膦酸盐能诱导破骨细胞和骨髓瘤细胞凋亡，对骨髓瘤细胞有抗肿瘤的作用，并通过抑制骨质破坏和肿瘤生长，减轻骨髓疼痛。

　　肾功能衰竭：可采用血液透析治疗，化疗药物采用VAD方案，因其显效快，并且对肾功能影响很小，紧急情况下可单用地塞米松作为初始治疗。

　　可口服别嘌呤醇0.1/次、每日3次，可降低血尿酸，亦可保护肾功能。

　　高黏滞综合征：高黏滞综合征是MM的并发症之一，在骨髓瘤患者中发生率为10%，由于大量的M蛋白使血液黏滞性增加，从而导致血液循环发生障碍，因此患者可出现一系列血黏滞增高的有关临床症状，如视力下降、眼底出血和渗出、突发性意识障碍或其他中枢神经系统紊乱的症状。此时采用血浆置换疗法对M蛋白所致的高黏滞综合征是一种有效的治疗手段。每次置换2500～3000ml血浆，2—3小时完成，血清单克隆免疫球蛋白平均下降35.5%，若置换量达5000ml时，可清除血清中80%的免疫球蛋白。由于血浆置换疗效是短暂的，应根据置换后M蛋白的减少和高黏滞综合征改善的情况决定是否在1周后再行置换术。

　　在行血浆置换的同时.尽快给予患者采用MP或VAD化疗方案，抑制和减少肿瘤细胞产生M蛋白。

　　2.3.双膦酸盐药物

　　2.3.1.专家小组建议对于孤立性浆细胞瘤、MGUS、冒烟性或惰性骨髓瘤如果没有骨损伤，不推荐用双膦酸盐，应用双膦酸盐治疗的患者应每3-6个月做肾功能监测，应根据不同肾功能调整唑来磷酸钠剂量。

　　2.3.2.双膦酸盐药物主要分为含氮和不含氮两大类。不含氮双膦酸盐药物包括依替膦酸盐、氯屈膦酸盐以及替鲁膦酸盐。含氮双膦酸盐包括帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐以及唑来膦酸盐。

　　2.3.3.近来双膦酸盐药物有颌骨坏死的报告增多，可能是由于双膦酸盐药物影响骨的再矿化过程，主要见于含氮的双膦酸盐药物，目前尚无特殊治疗，着重于预防，包括保持良好的口腔卫生、漱口水漱口，间断应用抗细菌、抗真菌及抗病毒药物，尽量减少口腔外科操作。

　　2.4.特异性治疗

　　2.4.1.对I期多发性骨髓瘤的治疗 I期患者早期进行含皮质类固醇的化疗(与延后治疗相比并无益处)：系统综述发现，早期化疗联合皮质类固醇治疗早期多发性骨髓瘤患者与延后治疗相比，减少了疾病进展。但是在有效率以及生存率上无显著性差异。目前一致认为直至疾病进展再采取治疗。

　　2.4.2.对于进展期(Ⅱ/Ⅲ期)多发性骨髓瘤患者的一线治疗

　　治疗选择一：单药化疗。

　　化疗与安慰剂相比：目前达成共识的是对于进展期多发性骨髓瘤患者用化疗作为一线治疗是有益的。两项发表于20世纪60年代的研究是比较化疗与安慰剂的。目前达成共识的是对于进展期多发性骨髓瘤患者用化疗作为一线治疗是有益的。

　　马法兰与环磷酰胺相比：有两项比较马法兰与环磷酰胺的随机对照实验。有效率、生存率无差异，但前者血液学毒性更重。

　　马法兰与环己亚硝脲或卡氮芥的比较：马法兰与环己亚硝脲和卡氮芥相比显著提高了总有效率，但生存率无差异。

　　单药化疗与联合化疗的比较：联合化疗显著提高了生存率，但两者的总有效率相近。

　　单药马法兰化疗与马法兰联合皮质类固醇化疗的比较：有两项随机对照实验进行了这方面的研究。与单用马法兰相比，在低危组马法兰+强的松龙的方案提高了生存率、有效率，但在高危组可能并非如此。

　　单用环磷酰胺与马法兰+强的松龙相比：在生存率上无显著性差异。

　　有一项随机对照实验，其研究对象为485例确诊的骨髓瘤，此实验根据患者血尿素(氮)水平分层并随机分组接受两种治疗方案：尿素(氮)<10mmol/L(非氮质血症)—比较马法兰+强的松龙与环磷酰胺;尿素(氮)≥l0mmol/L(氮质血症)——比较环磷酰胺+马法兰+强的松龙+环己亚硝脲与单用环磷酰胺。在没有氮质血症的患者中，此随机对照实验发现马法兰+强的松龙与环磷酰胺相比，生存率无显著性差异。

　　反应停(沙立度胺)及其类似物：1998年开始反应停重被作为免疫调节剂应用于治疗结节性红斑、麻风病以及骨髓纤维化、多发性骨髓瘤等血液系统疾病。此外，此药在肺癌、乳腺癌及肾癌等实体瘤治疗中也取得一定的疗效。2004年NCCN。正式提出将其作为难治复发病例的挽救治疗，而对进展期(Durie-Salmon分期中Ⅱ、Ⅲ期)患者，反应停联合地塞米松可作为其初始治疗。反应停治疗MM的机制较为复杂，可能是多靶点、多途径的。其确切的作用机制尚在研究中。

　　目前尚未就单独使用反应停的剂量达成统一意见，但总的趋势是应用小剂量进行治疗以减少其毒副作用，最初均采用200mg/d初始剂量，每周增加剂量缓慢加800mg/d，但副作用较大。近年来研究表明，小剂量50mg/d，仍可使相当部分患者缓解，且副作用明显减少。单药治疗初治MM有效率36%～38%，对难治复发MM反应率为30%-45%。

　　副作用：嗜睡、镇静、疲劳、便秘、皮疹、窦性心动过缓、甲状腺功能减退。可以出现外周神经炎并在长期用药过程中持续，随着剂量的增加以及时间的延长外周神经炎加重。此外，另一不容忽视的副作用是反应停引起高凝状态，可引起下肢深静脉血栓形成及肺栓塞，同时合用地塞米松或其他化疗可使发生血栓危险性增加，国产反应停与国外反应停相比副作用更高。

　　现有的反应停类似物即Lenalidomide(Revlimid)或CC一5013，与反应停相比，患者耐受性明显增强，毒副作用明显减轻。此外，Lenalidomide还可以克服MM细胞的耐药问题与反应停一样，Lenalidomide还可以增强地塞米松的抗MM作用，两者有协同作用。

　　在I期24例难治复发MM临床试验中，稳定或有效病例占79%，显示了其优越的疗效，其中29%患者血清M蛋白下降50%以上。Ⅲ期临床试验比较了Lenalidomide(25mg/d×21天)联合地塞米松与单用地塞米松相比，在705例难治复发MM中的疗效。CR+PR(009方案61.2%比22.8%，010方案57.9%比21.7%)，此外在疾病进展时间方面也有明显优势。

　　从前期的临床试验中看出Lenalidomide在具有优越的疗效的同时副作用明显减少，尤其接受预防措施的患者中静脉血栓发生率为0。

　　蛋白酶体抑制剂一硼替佐米单药：可用于进展期多发性骨髓瘤的治疗。目前临床上可用的蛋白酶体抑制剂是硼替佐米(Bortezomib)，商品名万珂(Velcade)，旧称PS-341，美国于2003年，欧盟于2004年批准该药用于治疗至少经过2个疗程的化疗且最后一次化疗结束后疾病仍然进展的MM，硼替佐米是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体的抑制剂。此外，硼替佐米还可使内质网应急途径的未折叠蛋白不能降解，从而滞留于胞浆，触发骨髓瘤细胞的凋亡。最近人们发现硼替佐米还有免疫调节的作用，在临床中也有个案报告，在应用硼替佐米同时引起急、慢性移植物抗宿主病的缓解。具体机制正在进一步研究之中。

　　临床资料表明，硼替佐米对肾功能无影响，用于肾功能受损患者可使肾功能在较短时间内恢复。硼替佐米用于移植前诱导不影响干细胞的采集，而且联合造血干细胞移植之后有更高的完全缓解率。

　　当硼替佐米累积剂量>30mmg/m^2(即使用超过l6周)时，周围神经病发生率40%，3-4级周围神经病变发生率10%，以前已经存在周围神经病症状体征的患者有可能在本治疗期间加重。如果使用超过6周无周围神经病出现，则出现几率极小。

　　无论既往接受过1个或多个治疗方案的患者，硼替佐米与地塞米松相比均显示出其TTP及生存方面、缓解率的优势，在高危组(年龄>65岁，β2-M>2.5mg/L)患者中这种优势更明显。早用比晚用获得的肿瘤进展时间更长。

　　由于硼替佐米的卓越疗效，对于难治复发多发性骨髓瘤2007年NCCN中硼替佐米单药作为I类推荐(即所有专家均认为有意义)。

　　治疗选择二：联合化疗。

　　既往的主要联合化疗方案有以下几种：

　　MP：马法兰+强的松，总有效率约为50%～60%，但完全缓解率低于5%。

　　一项随机对照实验发现环己亚硝脲+强的松龙与MP相比，前者提高了完全缓解率以及无进展生存率，但是两组间的总体生存率相似。另一项随机对照实验发现MP与马法兰+地塞米松相比，生存率无显著性差异。一项系统综述以及两项系统综述之后完成的随机对照实验发现马法兰+强的松龙与联合化疗+强的松龙相比，生存率无显著性差异。但烷化剂会对骨髓干细胞造成损伤，不利于采集，在准备移植的患者中不宜实施此方案。

　　反应停联合其他药物治疗多发性骨髓瘤：与其他药物联合，反应停对难治复发MM反应率最高可达75%左右。

　　与地塞米松联合：两药有协同作用。两药联合对复发难治MM有效率为22%～52%，对初治的MM总有效率达69%～77%，可用于地塞米松耐药和大剂量化疗联合造血干细胞移植后复发的患者。

　　与其他药物联合 大部分资料显示反应停与其他药物合用可提高疗效。如MPT(马法兰+强的松+反应停)组合中缓解率明显高于MP(马法兰+强的松)组，CR+nCR27.7%比5.4%，中位EFS25.2个月比13.7个月，但深静脉血栓形成发生率也增高

　　硼替佐米的联合化疗方案：2007年NCCN已经推荐VD(硼替佐米+地塞米松)、PAD(硼替佐米+地塞米松+阿霉素)、MPV(马法兰+强的松+硼替佐米)用于初发MM患者。硼替佐米+地塞米松方案作为2A类推荐。对于造血干细胞移植前的诱导治疗NCCN推荐。VD和PAD方案。联合用药显示了比单用硼替佐米更高的有效性。

　　硼替佐米联合脂质体阿霉素用于难治复发患者的Ⅱ期结果显示比单用脂质体阿霉素组延长了生存期。2007年美国FDA批准了硼替佐米联合脂质体阿霉素的方案用于难治复发的多发性骨髓瘤患者。

　　再如VMPT(硼替佐米+马法兰+强的松十沙立度胺)在难治复发患者中的I/Ⅱ期结果显示CR+VGPR高达43%。总有效率达67%，比历史对照的MPT方案用于初治患者疗效还要高。

　　其他如硼替佐米+环磷酰胺+强的松方案用于难治复发的CR+nCR达38%。

　　VDT—PACE：上述方案基础上+PACE连用2个疗程之后，马法兰200mg/m^2并给予序贯自体移植，移植后用VDT作维持，其nCR80%，认为硼替佐米的加人缩短了诱导期，不影响CD34+细胞产量，并明显提高了CR率，硼替佐米和反应停共同作用于骨髓瘤微环境，使其恢复更为迅速。EPO在反应停治疗中对VTD无影响(599例)。

　　三氧化二砷的联合化疗方案：三氧化二砷的作用机制是多途径的。三氧化_二砷治疗MM时副作用与治疗APL时有些不同，在骨髓瘤治疗中常见的副作用包括降低血细胞计数，这种副作用可通过集落刺激因子得到纠正。其他的常见副作用包括疲乏、呼吸困难、疼痛、恶心以及呕吐，这些副作用基本均可逆。目前使用的亚砷酸临床方案主要为MAC方案：MAC：马法兰0。1mg/kg P.0.d1～4，亚砷酸0.25 mg/kgiv.d1～4(第2周开始至第5周，每周2次)，VitC lg iv.d1～4，第2～5周，每周2次。前期临床结果37例可评估患者中PR22%，MR38%。

　　治疗选择三：造血干细胞移植

　　目前在MM中采用的造血干细胞移植主要有自体造血干细胞移植(ASCT)包括单次及双次序贯，CD34+细胞选择的异基因造血干细胞移植，减轻预处理强度的异基因造血干细胞移植以及常规全强度异基因造血干细胞移植。在2007 NCCN的指南中，高剂量化疗之后进行单次自体移植是作为I类推荐。目前多发性骨髓瘤也是北美地区自体移植治疗的首要病种，每年大约有4500例多发性骨髓瘤的自体移植。无论是前瞻性的随机对照研究，还是非随机对比研究或是系统综述，绝大多数试验都证实了高剂量化疗联合自体移植在OS以及PFS上优于“标准剂量化疗”;，最近Dana-Farber中心进行了所有随机对照研究的Meta分析，共包括随访时间在2年以上的9项随机对照研究，2411例患者，结果显示：PFS司以从早期单次自体移植中获益，而OS并不能从中获益。

　　但目前有越来越多的治疗多发性骨髓瘤的新药由实验室走向临床，例如沙立度胺、雷立度胺、硼替佐米。那么在这些新药用于初治患者再进行移植的效果是什么样的?在IFM9906中的资料表明，移植前给予含上述新药的方案，其OS、PFS均可获益。随着时间的推移，积累了更多的资料之后，也许我们可以最终说明在不同诱导方案下，移植究竟给患者带来多大益处。

　　ASCT的结果：目前已可肯定，大剂量化疗加ASCT作用优于常规传统化疗。大剂量化疗一般是VAD(长春新碱、阿霉素、地塞米松)为基础的联合化疗，而马法兰200mg/m^2(Mel 200)被认为是移植前的标准预处理方案。在不同中心的随机对照试验都有相同结论。故对于年龄较轻(<65岁)患者建议将HDT加ASCT作为治疗的方法。但对于双次序贯自体移植(tandem ASCT，是指6个月内接受2次序贯的自体移植)，究竟是否更优于单次移植，尚无肯定意见。

　　在这5项研究中，只有l组的完全缓解率显著提高;在4/5研究中，中位EFS显著延长，尽管有部分研究尚未达到统计学差异，但仅仅在IFM94组OS有显著差异提高。在现有的移植体系下，尚不能得出肯定结论，双次序贯自体移植比单次移植具有明显优势。

　　对于高危患者或有以上预后不良因素的患者，ASCT的收益更大。在西班牙协作组PETHEMA随机试验中，对于首次常规化疗敏感的患者，HDT与化疗相比没有明显差别。这在MDACC报告的结果中也可得出相同的结论：评估721例以大剂量地塞米松为基础的首选治疗方案下部分缓解、完全缓解对生存率的影响。结果显示移植最主要作用可能是使化疗后获得PR的患者进一步受益。而对于已经获得CR的124例患者，无论其CR是仅靠化疗获得还是通过自体移植后从PR或NR中获得，l0～14年的预期中位生存率相同，高剂量治疗并不能使已获CR的患者进一步获益。

　　异基因造血干细胞移植：MM的平均发病年龄较高，仅有一小部分患者适合做异基因造血干细胞移植，即便可进行，仍伴随高移植相关死亡率(主要是感染和GVHD造成)及高复发率。在外周血与骨髓中，推荐使用外周血造血干细胞。

　　降低预处理强度的异基因造血干细胞移植(allo-RICT)：由于多发性骨髓瘤老年患者多，而在没有充分证据的情况下，几乎全球都发生了异基因移植方式的偏移，即由常规的全强度移植转为进行RICT。而实际上，EBMT回顾性分析516例。1998--2002年的多发性骨髓瘤患者的异基因移植资料表明，2年的非复发死亡在RICT组为24%，在清髓组为37%，P=0.002;OS在RICT组为38.1%，在清髓组为58%，但未达到统计学意义;PFS在RICT组为l8.9%，在清髓组为34.5%，P=0.001;尽管RICT非复发死亡率低，但其中生存优势被高复发风险所抵消，有研究表明复发率达30%～36%，使RICI在OS或PFS上并没有显现优势。但目前尚缺乏前瞻性资料对RICT以及全强度异基因移植进行对比，而且上述EBMT结果中RICT组老年患者更多，处于疾病进展的患者更多，而这些往往直接影响医生对患者治疗方式的选择。全强度异基因移植仍应在多发性骨髓瘤的治疗中占有一席之地。

　　在2007年美国的Rainer Storb和意大利的Bruno的研究分析了162例双次自体移植以及自体移植序贯allo-RICI的疗效，两组实际完成实验的分别为46例、58例，自体移植序贯allo-RICT的OS、EFS均高于双次自体移植组，移植相关死亡率在两组之间无差异(分别为2%，10%，P=0.09)，但疾病相关死亡率双次自体移植组显著高于自体移植序贯allo-RICT组，分别为43%，7%。完全缓解率在自体移植序贯allo-RICT组为36%，而在双次自体移植组随访2年之后仅有4例患者仍处于完全缓解，认为总的移植疗效自体移植序贯al1lo-RICT的优于双次自体移植，Ⅱ～Ⅳ度GVHD25/48(43%)，广泛cGVHD21例(32%)，GVHD的发生率与移植之前疗效以及移植之后的疗效无明显关系(NEJM)。但IFM9903、9904的结果在双次自体移植以及自体移植序贯allo-RICT之间并为得出上述结论，虽然可能与他们选择的病例均为高危患者有关(NEJM后30)，但RICT目前其预处理方案，移植后免疫抑制剂类型及时间，ASCT与RICT之间的间隔尚需确定，同时需要更多的病例，更长时间的随访以观察这种移植方式对EFS、OS的影响。

　　治疗选择四：免疫治疗

　　α-干扰素(IFN—α)：α-干扰素为多功能的细胞因子，具有抗病毒和抗肿瘤细胞增殖活性及调节免疫功能的作用。与化疗合用可提高疗效。用法：300万一500万u/日，每周3次，肌内注射或皮下注射。

　　白介素-2(IL-2)：T淋巴细胞是IL-2的主要来源，IL-2的作用：能刺激T淋巴细胞增殖分化，诱导产生细胞毒性T淋巴细胞，促使NK细胞数目增加及活性增强，激活产生LAK细胞，刺激B淋巴细胞增殖分化、分泌抗体。

　　晚期MM患者采用IL-2，300万U/d，皮下注射每周6天，连用4周，加用褪黑素(MLT)20mg/日口服，可取得疗效。IL-2的不良反应：低热、低血压、心动过速、皮疹、血小板减少、恶心、呕吐等，一般停药后可自行消退。

　　抗CD20单克隆抗体：CD20表面抗原仅在前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞表达CD20抗原与抗体结合不会发生修饰、脱落或中和，因此被认为CD20单抗是诊断和治疗的理想靶子。多发性骨髓瘤是B淋巴细胞来源的浆细胞恶性肿瘤。美罗华是采用基因重组技术研制的人鼠杂交抗白细胞分化群CD20单抗。美罗华联合化疗可取得较好的疗效。

　　用法：美罗华375 mg/m2，每周1次，连用4周，共用4次为一个周期，给予美罗华后第35天并给予美法仑0.25mg/kg口服，连用4天，泼尼松100mg/d口服，连用4天，每4～6周重复，美罗华毒性低，仅有轻度恶心、肌痛等。

　　治疗选择五：放射治疗

　　对于骨的孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤，放疗是首选的治疗方法。放疗剂量40～45Gy，分20次给予，1个疗程4周以上。

　　对MM患者局部放疗可以缓解疼痛，减轻骨折和脊柱压迫症状，放疗后可发生骨质再生，骨折愈合和压迫解除，椎体受侵者的截瘫可能恢复。预防和治疗放射所致的水肿，可给予地塞米松。

　　治疗选择六：其他药物

　　例如脂质体阿霉素、法尼基转移酶抑制剂、TNF-α相关凋亡诱导配体(TRAIL)抑制剂、组织蛋白去乙酰化酶抑制剂、BCL-2反义寡核苷酸、VEGFR.(血管内皮细胞生长因子受体)酪氨酸激酶抑制剂，HSP90的抑制剂等均有临床试验在进行。由于多发性骨髓瘤目前仍为不可治愈性疾病，推荐所有符合条件患者进行临床试验。