职业性神经系统疾病 （职业性神经系统疾病,神经系统）

　　职业性神经系统疾病病因概要：

　　职业性神经系统疾病的病因主要分为2大方面：病因，分为金属及其有机化合物、有机溶剂、窒息性毒物、农药等;发病机制，与急性中毒性脑病、慢性中毒性脑病、中毒性周围神经病和神经病靶酯酶抑制有关。

　　职业性神经系统疾病详细解析：

　　病因：

　　引起职业性神经系统疾病的常见亲神经毒物可分为如下几类：

　　(一)金属、类金属及其有机化合物

　　如铅、四乙基铅、有机汞、三烷基锡、羰基镍、砷化合物、铊、锰、汞、碲等。

　　(二)有机溶剂

　　如汽油、苯、甲苯、二硫化碳、二氯乙烯、甲醇、氯乙醇、四氯化碳、醋酸丁酯、二氯乙烷、正己烷、甲基正丁基甲酮、环氧乙烷、氯甲烷等。

　　(三)窒息性毒物

　　如一氧化碳、硫化氢、氰化物、二氧化碳、甲烷、丙烯腈等。

　　(四)农药

　　如有机磷酸酯类化合物(磷酸三邻甲苯酯、甲胺磷、敌百虫、敌敌畏、丙胺氟磷、对硫磷、乐果、马拉硫磷等)、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类、杀虫脒、磷化氢、溴甲烷、沙蚕毒素类、四亚甲基二砜四胺(毒鼠强)、氟乙酰胺等。

　　(五)其他化合物

　　如氯丙烯、丙烯酰胺、溴甲烷、碘甲烷、硼烷、苯的氨基和硝基化合物、亚硝酸钠等。

　　发病机制：

　　(一)急性中毒性脑病(acute toxic encephalopathy)

　　毒物引起的急性中毒性脑病的共同病变基础和主要病理过程是脑水肿(cerebral edema)、脑衰竭(cerebral failurc)和昏迷(coma)，后者则为其最严重的临床结局。具体机制为：

　　1.细胞膜的通透性改变及血脑屏障功能障碍 血脑屏障是指可阻止某些外源性物质进入脑组织的生理结构和功能。血脑屏障的结构基础是：①许多脑毛细血管的内皮细胞被星形胶质细胞( astrocytes)包绕形成一个屏障，使毒物在这些部位不能进入神经元(neuron)o②脑毛细血管的内皮细胞由于“小带咬合(zonulae occludentes)”形成细胞间的紧密连接，使许多大分子物质不能通过。③CNS毛细血管的内皮细胞的胞浆内缺乏转送物质胞饮泡(pinocytotic vesicles)，使某些外源性物质不能通过此一途径穿过小血管的内皮细胞。④细胞外间隙的屏障作用。毛细血管内皮细胞、神经胶质细胞和神经元之间存在细胞外基膜，它是一种规则的原纤维黏蛋白结构，具有“筛”的作用，可以转送细胞营养所需要的分子和调节水的渗透流量，但排斥其他物质。

　　一些脂溶性毒物易于透过血脑屏障，如麻醉剂和非极性的脂溶性化合物。铅由于可以引起脑毛细血管内皮细胞肿胀、坏死，故可破坏血脑屏障功能，并可使血清蛋白渗出至血管外，造成细胞外液胶体渗透压增高，水分外流至细胞外间隙，导致血管源性脑水肿;脑白质的组织不如脑灰质致密，因而这种细胞外水肿往往以白质为雨。

　　2.毒物引起组织缺氧 神经元代谢率很高，对氧的依赖性非常大，如脑仅占全身重量的2%，但其耗氧量却占全身耗氧量的20%，其能量主要由葡萄糖有氧酵解生成的ATP提供。有氧酵解时，每摩尔葡萄糖可以生成38摩尔的ATP，而无氧酵解仅能生成2摩尔的ATP;缺氧时脑组织储存的氧10秒钟即耗尽，故在终止脑组织的血流供应后几分钟内神经元的损害就已出现，在完全停止氧或葡萄糖的供给的即刻某些神经元已经死亡。大脑皮质、小脑皮质、海马的神经细胞和脊髓前角的运动细胞对缺氧最敏感;随着缺氧时间的延长，基底节、丘脑底核和黑质也受到损害;在完全缺氧的情况下还可导致脑干的损害;神经胶质细胞对缺氧相对不如神经元敏感。缺氧造成CNS损伤的先后顺序是：神经元、少突神经胶质细胞(oligodendrocytes)、星形胶质细胞、小胶质细胞(microglia)和毛细血管内皮细胞。

　　毒物引起组织缺氧有三种方式，即供氧性缺氧、细胞性缺氧和缺血性缺氧：①供氧性缺氧，是指在正常血流供给的情况下，由于提供的氧不足而引起的机体缺氧。此种情况主要见于毒物的存在降低了吸入气中氧含量(如吸入高浓度的甲烷、氮气、惰性气体等)，或毒物干扰了血流的携氧能力(如一氧化碳、苯的氨基及硝基化合物中毒)，或毒物直接干扰呼吸功能，引起呼吸肌麻痹或呼吸衰竭(如钡中毒等)。②细胞性缺氧，指在供血和供氧充足的情况下，毒物干扰了细胞利用氧的能力而引起的缺氧，如氰化物、硫化氢中毒。③缺血性缺氧，是指动脉血压降低到维持脑供血最低水平以下时所引起的缺氧，毒物引起的心脏骤停是造成血流供给不足的主要原因，毒物引起血管扩张造成的严重低血压也能致脑缺氧。缺氧导致脑组织葡萄糖有氧酵解明显降低后，即很快引起脑组织内的ATP生成减少，造成依赖于ATP的钠一钾离子泵功能失效，钠离子不能由细胞内排出，水和氯离子潴留于细胞内，引起细胞内水肿;脑组织缺氧还会使脑组织进入无氧代谢，其最终的代谢产物乳酸亦逐渐积聚，造成脑组织pH值逐渐下降，膜离子运转酶随之受到抑制，亦使细胞内钠离子增多，脑水肿加剧。此外，中毒、缺氧，特别是缺血，会使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，后者在代谢嘌呤类物质时可产生大量氧自由基(oxygen free radicals)，使脑细胞膜上及细胞内细胞器生物膜上的磷脂发生过氧化，导致脑细胞的损害，加重脑水肿。此外，脑缺氧、缺血或中毒时，钙可迅速进入细胞内，同时细胞内线粒体、内质网内的钙也被释放，使细胞发生钙超载(calcium overload)，导致细胞损害;钙离子还可进入脑动脉内壁平滑肌细胞，引起小动脉痉挛，使脑组织进一步缺血、缺氧，加重脑水肿。

　　一般来说，脑毛细血管内皮细胞对缺氧的耐受性高于神经胶质细胞和神经元，但随着缺氧持续，脑毛细血管内皮细胞亦可受到损伤，而出现血管源性脑水肿。因此，不少毒物如一氧化碳、氰化物、硫化氢中毒等引起的缺氧性脑水肿，常先出现细胞内水肿(细胞毒性脑水肿)，进而出现细胞外水肿(血管源性脑水肿)，最终结果则多为混合性脑水肿。3.干扰细胞代谢 不少毒物可直接干扰葡萄糖代谢及ATP、蛋白的合成，而影响脑细胞的代谢;还有一些毒物可直接或间接作用于酶系统，抑制酶的活性，干扰细胞代谢。如三乙基锡可抑制神经胶质细胞突起(glial processcs)和轴索管(axonal tubules)内的ATP酶，使ATP合成减少，损害细胞膜内依赖ATP的钠一钾泵功能，导致细胞内水、钠潴留，产生细胞毒性脑水肿;四乙基铅可经肝转化为三乙基铅，抑制脑组织中葡萄糖代谢过程，减少ATP生成，导致细胞毒性脑水肿;氟乙酰胺进入体内后。可脱胺形成氟乙酸，其可干扰三羧酸循环，导致ATP合成障碍和氟柠檬酸积聚，也引起细胞毒性脑水肿。

　　4.再灌注损伤及细胞凋亡 某些中毒如一氧化碳中毒，在清醒后经数日至数周“假愈期”后，出现迟发性脑病，其发生机制除缺氧机制、血管内活性物质影响、免疫功能紊乱等因素外，还与再灌注损伤(reperfusionlnjury)有关—严重的缺氧使血管内皮细胞损伤、脱落，血小板活性明显增加，血小板黏附聚集，白细胞黏附分子表达增加，构成了再灌注损伤向炎症损伤转变的基础;白介素-1、肿瘤坏死因子-α、血小板活化因子等炎性细胞因子则为其启动因素，提示脑缺血、缺氧后的炎症反应参与了再灌注损伤。白细胞凝集、黏附、激活，可产生大量氧自由基和花生四烯酸代谢产物(前列腺素、白细胞三烯及蛋白水解酶等)，使脑血管收缩、通透性增加、血小板凝集、脑细胞缺血坏死;蛋白水解酶还能够水解脑细胞外基质蛋白而引起细胞死亡。

　　细胞凋亡(apoptosis)则是神经细胞死亡的另一种方式，缺血、缺氧和缺血再灌注引起的细胞损伤、破坏，使凋亡成为此种情况下细胞死亡的主要模式。p53基因是多种病理情况下，细胞信号传导通路的关键调控点，在调节增殖和促进细胞凋亡过程中起着重要作用;在神经元严重受损部位，p53基因表达增加，细胞凋亡亦增加。一氧化碳中毒时，海马、大脑皮质和胼胝体p53基因表达明显增加，表明损伤主要集中在这三个脑区;海马的主要功能是记忆，皮质的主要功能是运动，胼胝体的主要功能是充当大脑左右半球信息交流的桥梁;一氧化碳中毒时，海马神经细胞的凋亡细胞增多并持续存在，这可能是迟发性脑病的病理基础。

　　(二)慢性中毒性脑病(chronic toxic encephalopathy)

　　见于严重慢性中毒，主要病理类型为脑脊髓病，其临床表现则因毒物对CNS的损害部位不同而有所差异。

　　1.慢性缺氧 长期接触毒物引起的慢性缺氧或重复缺氧，多倾向于损害血脑屏障，并抑制或阻碍脑细胞(神经元和星形胶质细胞)代谢，严重者可引起脑细胞变性坏死，以至脑萎缩。

　　2.CNS局灶性损害 某些毒物选择性地作用于CNS某些解剖区域，产生这些特定区域的损害，这可能是由于这些区域对这些毒物缺乏血脑屏障，使之能够直接到达这些区域的脑组织;或某些毒物对脑组织某些区域的独特生化特征具有亲和力，故选择性损害这些区域。例如，三甲基锡(trimethyl tin)的主要靶点是在边缘系统(limbic system)，特别是海马(hippocampus)和梨状叶(pyriform lobc)的神经元;吡啶硫胺素(pyrithiarnine)通过降低转酮醇酶(transkCtolacs)的活性，选择性损害乳头体(mammillary body);滴滴涕(DDT)选择性损害脊髓前角细胞、小脑的浦肯野细胞(purkinje's cells)和齿状核(dentate nucleus)的神经元;汞损害小脑的浦肯野细胞;锰选择性损害基底节和小脑神经细胞等。

　　3.干扰神经介质，影响神经冲动传递。神经元轴索和树突之间的突轴裂特别容易受到血流携带的外源性毒物的损害，因为突轴后膜是神经化学介质(nervous chemical mediator)的受体部位，毒物通过阻断脑内化学介质(多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸)正常进入突轴后受体，充当假介质，或影响介质的合成、储存、释放、冉摄取，达到影响介质浓度的效果，使正常的神经冲动传递受到抑制，从而损害CNS特定的部位。如锰可影响多巴脱羧酶和酪氨酸羟化酶的活性，使基底神经节中的多巴胺减少，产生锥体外系损害等。

　　(三)中毒性周围神经病(toxic peripheral neuropathy)

　　中毒性周围神经病是指周围神经组织受到毒物损害的疾病。周围神经系统由神经元及神经纤维组成，包括神经根、神经干(脊神经和脑神经)、背根神经节、自主神经节和未梢神经纤维;除脑神经的三叉神经第一、二支和听神经为单纯的感觉神经外，其余周围神经皆为混合神经，包括运动、感觉及自主神经纤维。神经纤维又可分为有髓鞘纤维和无髓鞘纤维两种，前者由雪旺细胞(Schwann's cells)组成鞘膜紧密环绕单根轴索，形成同心圆般的分层结构所组成;每一个雪旺细胞形成一个节段髓鞘，两个节段髓鞘之间的断处为郎飞结(mode of Ranvier)，髓鞘为绝缘体，导电性低，它的这种特性可使神经冲动由一个郎飞结跳跃传导到下一个郎飞结，故与神经的传导速度有密切关系。周围神经的脑神经干和脊神经属于有髓鞘纤维，损伤后具有再生能力;CNS的神经纤维则没有雪旺鞘膜，只有少突神经胶质细胞包绕，在遭到损伤后一般不能再生。毒物所致周围神经病的基本病理改变为轴索变性(axonal degeneration)和节段性脱髓鞘(segmental demyelination)。

　　1.髓鞘损害 外周神经轴索多有髓鞘，CNS的有髓鞘神经纤维主要为长轴索纤维，由少突神经胶质细胞螺旋包绕神经元轴索组成，类似于组成周围神经髓鞘的雪旺细胞。某些毒物可选择性损害CNS的少突神经胶质细胞和周围神经的雪旺细胞造成“髓鞘损害(myelindamage)”;，而产生白质和周围神经损伤。例如三乙基锡对少突神经胶质细胞具有高度毒性，而对神经元的毒性则甚小，故其中毒ur造成神经胶质细胞广泛性水肿、空泡形成、“海绵样变性( spongy

　　degeneration)”，以及整个CNS髓鞘的分裂，产生白质严重损害;铅则会引起由郎飞氏结开始的雪旺氏细胞节段性退变和节段性脱髓鞘;铊可引起节段性脱髓鞘，造成周围神经的损害。

　　2.轴索变性 还有些毒物可通过损害神经元胞浆中的管状细胞器-神经微管(microtubules)和神经原纤维(neurofibrils)阻断轴索内营养物质的运输，使轴索远端发生肿胀、变性，如酒精、丙烯酰胺、二硫化碳、溴苯基乙酰脲、止己烷、甲基正丁基甲酮引起的周围神经损害。这种远端轴索的变性，常向心性扩展，形成所谓“逆向死亡( dying-back)”;，多数情况下可同时累及CNS和周围神经(PNS)，因此称为“中枢-周围性远端型轴索病”(central-periphcral distal axonopathy)。

　　也有人认为，某些毒物对神经元的原发损害在核周体( perikaryon)，此处是合成维持整个神经元功能所必需的蛋白质的主要部位，而后离心地向轴索和树突的远端运输，该部位受损后由于不能供应轴索远端营养而致最长纤维远端先发生变性。

　　3.神经肌肉接点损伤 轴突和有髓鞘纤维的终端是最易受到毒物损害的地方，凡能弥散透过骨骼肌毛细血管的物质，均能达到轴突前后的连接部位和运动神经与肌肉终板之间的裂隙。能够损害运动神经神经一肌肉接点的毒物主要有拟除虫菊酯类农药和DDT;铅除可引起节段性脱髓鞘外，也能作用于轴突前部而抑制终板电位。

　　(四)神经病靶酯酶抑制有机磷化合物中的一些品种，如磷酸三邻甲苯酯(TOCP)、丙氨氟磷、甲胺磷、敌敌畏、乐果、氧化乐果、马拉硫磷等在急性中毒后4～53天，可产生与胆碱酯酶抑制无关的迟发性周围神经病，这主要是神经组织中的神经靶酯酶(neurotargic esterase，NTE)被磷酰化后发生“老化”所致，此种酶活力的抑制和钙稳态失调有关。