原发性免疫缺陷病 （原发性免疫缺陷病,免疫缺陷）

　　原发性免疫缺陷病的临床表现：

　　1.反复和慢性感染免疫缺陷最常见的表现是感染，表现为反复、严重、持久的感染。不常见和致病力低的细菌常为感染原。许多患儿需要持续使用抗菌药物预防感染。

　　(1)感染发生的年龄：起病年龄40%于1岁以内，1～5岁占40%，6～16岁占15%，仅5%发病于成人。T细胞缺陷和联合免疫缺陷病于出生后不久发病;以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，多在生后6～12个月才发生感染。成人期发病者多为普通变异型免疫缺陷病。

　　(2)感染部位：以呼吸道最常见;复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎;其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿;也可为全身感染，如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染等。

　　(3)感染的病原体：一般而言，抗体缺陷易发生化脓性感染。T细胞缺陷则易发生病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染;此外，也易于真菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染。中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌。无论Ig缺乏或联合免疫缺陷者，其化脓感染的病原菌除一般致病菌外，毒力低下的条件致病菌，如不动杆菌、表皮葡萄球菌等也可造成严重感染。

　　(4)感染过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳，尤其是抑菌剂疗效更差，必须使用杀菌剂、剂量偏大、疗程较长才有一定疗效。2.自身免疫性疾病原发性免疫缺陷病患儿若能存活至学龄前期，部分病例可罹患溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、l型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎以及其他自身免疫性或变态反应性疾病，如过敏性鼻炎、支气管哮喘等。

　　3.恶性肿瘤原发性免疫缺陷病患儿未因严重感染而致死亡者，随年龄增长易发生肿瘤，尤其是淋巴系统肿瘤。其发生率较正常人群高数10倍乃至100倍以上。淋巴瘤最常见，以B细胞淋巴瘤多见50%)，也可发生淋巴细胞白血病(12.6%)、T细胞瘤和霍奇金病(8.6%)、腺癌(9.2%)和其他肿瘤(19.2%)。

　　4.其他表现除反复感染外，原发性免疫缺陷病患儿尚可有其他的临床特征，如WAS的湿疹和出血倾向，胸腺发育不全的特殊面容、先天性心脏病和难以控制的低钙惊厥等。

　　几种较常见的原发性免疫缺陷病

　　1.X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)

　　旧称Bruton病，其缺陷的基因定位于X染色体长臂(Xq21. 3-22)。血清IgM、lgG、IgA和IgE均明显下降或测不出，周围血极少或缺乏B淋巴细胞。淋巴结和骨髓内无浆细胞，但可见到前B淋巴细胞(胞浆内存在μ链，但胞膜上无IgM).研究表明本病为分子缺陷导致B细胞发育受阻，前B细胞不能进一步发育成熟为B细胞。本病仅见于男孩，多数患儿于4～12个月时发生反复化脓性细菌感染，以呼吸道为主，也可为全身性感染。此外，患儿易发生过敏性和自身免疫性疾病。体格检查时可发现扁桃体很小或缺如，浅表淋巴结及脾脏均不能触及。实验室检查血清免疫球蛋白明显下降，IgG可能完全测不到，IgM和IgA微量或测不出。静脉注射丙种球蛋白(IVIG)替代疗法可控制大多数XLA患儿的感染症状，宜早期开始，用量为400mg/kg，每3～4周一次。大部分经早期诊断及IVIG治疗后患儿预后较好。

　　2.选择性IgA缺乏症(selective IgA deficiency，SlgAD)

　　为一种较常见的免疫缺陷病，可为常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传，也可为散发性。多数学者认为本病是由多种病因导致的一种综合征，除遗传因素外，环境因素亦很重要。人群发病率各国不尽相同，白种人约为1/223～1/1000，日本人为1/18500，我国不同民族为1/2600～1/5000。本病可无症状，或仅有轻微呼吸道感染，部分病例可有胃肠道和(或)泌尿生殖道感染的表现，大多数能存活至壮年或老年。部分病例的血清IgA可能自行升高至正常水平。常伴自身免疫性疾病、支气管哮喘和肠吸收不良。此可能为黏膜缺乏SlgA，致使抗原易透过肠壁及呼吸道黏膜进入血循环之故。少数病例可伴发恶性肿瘤。患儿血清IgA水平常低于0.05g/L，甚至完全测不出，SlgA亦减少;而lgG和IgM水平正常或升高。给患儿注射IgA，可诱发产生抗IgA的抗体而致过敏反应，因此，应避免使用丙种球蛋白(因其中含有少量IgA)。

　　3.选择性IgG亚类缺陷(selective IgG subclass dcficiency)

　　是指单种或多种IgG亚类的含量低于同龄正常儿童2个标准差以上。2岁以上小儿选择性IgG亚类缺陷指IgG1低于2. 50g/l。，IgG2低于0.50g/L.IgG3低于0.30g/L者。患儿血清总IgG水平一般正常，可伴或不伴IgA缺乏。本病的遗传形式尚不清楚，是较常见的免疫缺陷病。其病因不很清楚，可能与IgG重链稳定区基因表达及T细胞功能障碍有关。我国儿童IgG亚类缺陷以IgG3为主，男性多见，可无症状，也可表现为反复呼吸道感染，仅少部分患儿表现为反复性化脓性脑膜炎、皮肤感染及腹泻。当IgG2和IgG4联合缺陷时，易患荚膜细菌感染。多数IgG亚类缺陷患儿随年龄增长血清IgG亚类水平逐渐提高，故大多数患儿预后较好。

　　4.常见变异型免疫缺陷病(common variablc immunodeficiency，CVID)

　　为一组病因不明，遗传方式不定，表现为Ig缺如的综合征。本病发病率较高，可发生于任何年龄，但年长儿多见。临床表现为反复呼吸道感染，包括急、慢性鼻窦炎、中耳炎、咽炎、气管炎和肺炎，可导致支气管扩张，也易患胃肠道感染和肠道病毒性脑膜炎，部分患儿可出现外周淋巴结和脾脏肿大，胃肠道恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发生率很高。血清IgG和IgA明显降低，部分病例lgM亦下降。B细胞数量下降或正常，但不能分化为产生Ig的浆细胞。T细胞功能异常可能是致病的关键。本病遗传方式尚不清楚，诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。CVID的治疗与XLA基本相似，IVIG的标准剂量为每月400mg/kg。本病预后较XLA为好，严重细菌性或病毒性感染、自身免疫性疾病和恶性肿瘤是导致死亡的主要原因。

　　5.婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(transient hypogammaglobulinemia of infancy)

　　是指一种或多种免疫球蛋白浓度暂时性降低，随着年龄的增长可达到或接近正常范围的自限性疾病。本病偶有家族史，其病因和发病机制尚不完全清楚，可能为母体产生抗胎儿Ig的抗体，通过胎盘破坏或抑制新生儿产生的Ig，使出生后一段时间内血清IgG，IgA和IgM均低下。患儿往往因反复感染而就诊，如中耳炎、咽炎、支气管炎等不威胁生命的感染，偶尔会发生黏膜念珠菌病。本病有自限性，约至18～36个月时，血清Ig上升至正常水平;即使Ig尚未达到正常，通常也不再反复感染。

　　6.严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency，SCID)

　　为X连锁或常染色体隐性遗传，本病病因尚未完全明了，可能与骨髓多能干细胞缺陷密切有关。由于干细胞缺乏，使T、B淋巴细胞亦均缺乏，以T细胞缺如尤为严重和突出。主要表现为严重的细菌、病毒和真菌感染，部分患儿发生卡氏肺囊虫感染。常并发恶性肿瘤、自身免疫性溶血和甲状腺功能低下等。X线检查不见胸腺及鼻咽部腺样体阴影。各种类型SCID最好的治疗方法是外周血、骨髓和脐血干细胞移植。本病预后恶劣，多数于2岁内死于各种感染并发症。近年采用干细胞移植治疗使部分患儿的生存期延长。

　　7.酶缺陷包括腺苷脱氨酶缺陷(adenosine deaminase deficiency)及嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷(purine nucleotide phosphorylase deficiency)。腺苷脱氨酶(adenosine deaminase.ADA)缺陷约占常染色体隐性遗传性SCID的40%。ADA缺陷患儿的脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷等腺苷代谢产物浓度上升，严重抑制T、B细胞的分化。患儿除发生严重感染外，50%伴有骨骼异常，如肋软骨连接处凹陷、闭合不全，以及骨盆发育不全等。本病是位于第20号常染色体上的相应基因缺失或点突变的结果。嘌呤核苷酸磷酸化酶(purine nucleotide phosphorylasc，PNP)缺乏时，使细胞内脱氧三磷酸鸟苷浓度升高，严重抑制T细胞功能。临床表现为反复呼吸道感染，个别病例伴自身免疫性溶血和神经系统症状如瘫痪、震颤或共济失调等。本病是位于第14号常染色体相应基因缺陷所致。无论ADA缺陷或PNP缺陷，均为常染色体隐性遗传。干细胞移植足常规治疗方案，基因治疗的远期疗效尚不确切。

　　8.伴有其他特征的免疫缺陷病

　　(l)湿疹血小板减少伴免疫缺陷(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)：为X-连锁隐性遗传性疾病，以反复感染、湿疹和血小板减少三联征为临床表现。位于X染色体短臂的WAS蛋白基因突变是本病的病因。本病发病机制还不十分清楚，与血小板和白细胞表面唾液糖蛋白，CD43和糖蛋白lb不稳定致免疫功能异常有关。血小板体积变小及数量明显减少为本病的特点，糖皮质激素和大剂量IVIG不能提高血小板数量。80%患儿可见异位性湿疹，常发生反复感染，如化脓性外耳道炎、鼻窦炎、肺炎、败血症、肠道感染及脑膜炎等。同时存在血小板减少、反复感染和湿疹三联征者只占27%。体格检查可发现肝、脾大。血清IgM浓度下降，IgG仅轻度降低或正常，而IgA及IgE可能升高。T细胞进行性减少，T细胞功能明显减退。以往患儿大多于生后3.5年内因严重出血或感染而死亡，目前由于干细胞移植的施行，患儿存活时间已延长至11岁以上，且生活质量明显提高。

　　(2)共济失调毛细血管扩张综合征(ataxia telangicctasia，AT)：为一组多系统受累的常染色体隐性遗传性疾病，病变基因定位于第11号常染色体长臂的补体基因组分内。病因尚不清楚，与DNA修复功能障碍、易发生基因断裂及染色体转位有关;尤其与T细胞受体基因断裂而致DNA不能修复有关。临床除反复感染外，尚有眼结膜和皮肤的毛细血管扩张、进行性小脑共济失调、舞蹈样动作和智力发育迟缓。部分病例伴恶性肿瘤，常于青春期死亡。血清IgA、lgE、IgG2和IgG4明显下降或缺如，血清甲胎蛋白增高。T细胞数量和功能均显著低下。胸腺移植仅有不完全和暂时的效果，干细胞移植仍在试验阶段，胸腺素治疗对部分患儿有效。AT患儿临床表现的多样性很难确定其全面预后，早期可能死于恶性肿瘤或肺部感染，少部分病例也可能长期存活。

　　(3)胸腺发育不全(DiGeorge anomaly，DA)：以往曾称“先天性胸腺发育不全综合征”、“第3、4咽弓综合征”，于1965年由DiGeorge首次报道，故又称“DiGeorge综合征”。包括胸腺发育不全、低钙血症、先天性心脏病和面部畸形。本病起因于胚胎6～8周时第3和第4对咽弓分化发育障碍，导致胸腺、甲状旁腺及大血管等多种脏器的发育不全，使T细胞不能分化成熟，发生T细胞功能缺陷。甲状旁腺发育不良或完全缺如，发生严重而顽固的低钙血症。多数病例伴有第5、6咽弓发育障碍而有大血管畸形，如法洛四联症、肺静脉异位引流和大血管转位等。若第1、2咽弓发育障碍，则出现外耳及唇部畸形，表现为特殊面容，眼距宽、上唇短、耳廓低位并有切迹以及小下颌等。临床表现为多数患儿于生后1～2天内即发生严重而持久的低钙抽搐，常易发生反复严重感染，也易发生心功能不全。X线检查无胸腺阴影。多数于生后1周内死于严重低钙抽搐。新生儿期后仍存活者，则发生各种严重感染，偶有发生恶性肿瘤者，也有以先天性心脏病的症状就诊而诊断为本病者。近年发现大多数病例胸腺尚有部分残留功能，免疫功能呈亚I临床异常.常伴反复感染，称不全性胸腺发育不全。胚胎胸腺移植和胸腺素替代治疗能改善部分病例的免疫功能。DA患儿的预后主要取决于先天性心脏病的严重程度、免疫缺陷及低甲状旁腺功能状况。存活的婴儿随年龄增长，受损的T细胞功能可逐渐恢复。

　　9.补体缺陷病(complement deficiency)

　　补体由9个活性成分(C1～C9)和5个调节蛋白(C1抑制物、C4结合蛋白、备解素、H因子和I因子)组成。C1由3个亚单位组成：C1q、C1r和C1ls。D、I、H和B因子参与补体旁路系统，上述成分均可发生缺陷。除C1抑制物缺乏为常染色体显性遗传，备解素缺乏为X连锁遗传外，其他14种补体及其调节蛋白缺乏均为常染色体隐性遗传。缺陷的基因位于不同的常染色体上。其共同的表现是对奈瑟菌属感染性增高，易发生系统性红斑狼疮样综合征及其他化脓性感染。C1抑制物缺乏者多伴有遗传性血管性水肿。

　　10.原发性吞噬细胞缺陷病(primary phagocyte deficiency)

　　吞噬细胞包括大单核细胞(巨噬细胞、树突状细胞和各种组织细胞)和中性粒细胞。除慢性肉芽肿病(CGD)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷为X连锁遗传外，其他吞噬细胞功能缺陷均为常染色体隐性遗传。细胞骨架(cytoskeleton)异常致趋化功能障碍;肌动蛋白(GP110)缺陷是黏附功能低下的原因;吞噬功能缺陷主要是细胞膜上各种受体蛋白缺乏所致，如IgG、C3b受体缺乏等;杀菌功能缺陷是细胞内产生氧自由基所涉及的酶缺陷之故，如髓过氧化物酶(MPO)、G6-PD缺陷等。本类疾病的共同临床表现为慢性化脓性感染和肉芽肿形成。复方磺胺甲恶唑长期预防可减少感染频度和减轻感染程度。维生素C和干扰素γ对某些病例有效，严重病例应考虑干细胞移植及基因治疗。